Krebscluster: Befunde vs. Gefühle

Warum sind Untersuchungen potenzieller Umweltkrebscluster so oft nicht schlüssig?

Eine Vielzahl von Faktoren wirken oft zusammen, um das Erscheinungsbild eines Clusters zu erzeugen, in dem nichts Abnormales auftritt. Das Suchen nach Clustern ist analog zum Zeichnen eines Bullaugens, nachdem Sie zufällig Pfeile an die Wand geworfen haben. In dieser Situation gibt es möglicherweise einen Ort, an dem ein Bullauge gezeichnet werden kann, an dem mehrere Pfeile in unmittelbarer Nähe eines gemeinsamen Zentrums verbleiben. Nach Angaben der American Cancer Society wurde Krebs im Jahr 2001 bei schätzungsweise 1.268.000 Amerikanern diagnostiziert. Das Finden von Clustern in Krebsdaten ist also so etwas wie das Suchen nach Mustern in der Position von mehr als einer Million Darts, die auf eine Dartscheibe von der Größe der Vereinigten Staaten geworfen werden.

Die Definition, welches geografische Gebiet in einer Krebsclusterstudie untersucht werden soll, ist oft problematisch. Wenn die Hypothese, dass die Krebsraten in einem bestimmten Gebiet erhöht sein können, den Anstoß für die Studie gibt, besteht die natürliche Versuchung darin, nur den Bereich zu untersuchen, der die Fälle enthält, die die Studie inspiriert haben. Dieses Problem wird als “Preselection Bias” bezeichnet, da Forscher das geografische Gebiet einer Studie auf der Grundlage dessen auswählen, was sie bereits wissen, wenn sie bestimmte Bereiche untersuchen. Ähnlich wie Gerrymandering – einschließlich bestimmter Wähler in einem Wahlbezirk – das Ergebnis von Wahlen beeinflussen kann, kann Preselection Bias – einschließlich bestimmter Patienten im geografischen Gebiet einer Studie – das Ergebnis von Krebsclusteruntersuchungen beeinflussen.

Das Problem des “Bullaugens” gilt nicht nur für den Raum, sondern auch für die Zeit. Eine Studie mit 2 Clustern in einer Stadt in Ontario stellte fest, dass “die Tendenz darin besteht, alle Jahre einzubeziehen, in denen Fälle gemeldet wurden , wodurch der möglicherweise vorhandene Effekt maximiert und vergrößert wird.”

Eine dritte Möglichkeit, wie das Bullaugenproblem die Ergebnisse verzerren kann, besteht in der Auswahl des Krebses, der als Teil eines möglichen Clusters aufgenommen werden soll. Im Falle eines möglichen Clusters von Kinderkrebs in Toms River, New Jersey, begannen die Ermittler mit der Untersuchung jeder Kategorie von Krebs im Kindesalter und nahmen diejenigen Kategorien von Krebs in ihre Untersuchung auf, deren Raten in Toms River signifikant erhöht waren. Der verwendete Schwellenwert für eine signifikante Erhöhung bedeutete, dass für jede untersuchte 20-Krebskategorie 1 als signifikant erhöht eingestuft wurde. Diese Probleme können noch weiter zunehmen, wenn mehr Kategorien berücksichtigt werden – zum Beispiel Altersgruppen und Geschlecht.

Diese Art von Erweiterungen sind problematisch, da die Wahrscheinlichkeit, dass zufällig verteilte Fälle als Cluster angezeigt werden, umso größer ist, je größer die Anzahl möglicher Krebsarten, Bereiche und Zeiträume ist, die als potenzielle Cluster bewertet werden. Darüber hinaus haben die nachgewiesenen Zusammenhänge zwischen der Exposition gegenüber krebserregenden Chemikalien und einer erhöhten Krebsinzidenz zu erhöhten Raten extrem spezifischer Krebsarten geführt: DES erhöht in hohen Dosen das Risiko eines vaginalen Adenokarzinoms, die Exposition gegenüber VCM erhöht das Risiko eines hepatischen Angiosarkoms. Eine Sache, die diese dokumentierten Fälle erhöhter Prävalenz gemeinsam haben, ist, dass der chemische Wirkstoff das Risiko für einen bestimmten Krebs konsequent erhöht, nicht für alle Krebsarten gleichermaßen.

Oft wird in diesen Debatten jedoch eine aufkeimende Reihe von Effekten mutmaßlich mit einer einzigen Ursache verbunden. Dies wird treffend durch einen der am weitesten verbreiteten Krebsclusterfälle der letzten Jahre, den Fall Erin Brockovich, veranschaulicht. In einem großen Film mit Julia Roberts, die Frau Brockovich, eine Rechtsanwaltsgehilfin, die mit Anwohnern zusammenarbeitete, porträtierte, befasste sich der Fall mit der Freisetzung von Chrom-6 in die Wasserversorgung von Hinkley, Kalifornien, durch Pacific Gas and Electric. Die Klage machte die Chemikalie für Dutzende von Symptomen verantwortlich, von Nasenbluten über Brustkrebs, Fehlgeburten, Morbus Hodgkin bis hin zur Verschlechterung der Wirbelsäule. Arbeiter, die große Mengen Chrom-6 über lange Zeiträume einatmen, haben ein erhöhtes Risiko, an Lungen- und Nebenhöhlenkrebs zu erkranken. Es wurde jedoch nie gezeigt, dass Chrom-6 mit einem anderen menschlichen Krebs in Verbindung gebracht wird oder in gewissem Maße krebserregend ist, wenn es in Trinkwasser gelöst wird.

Ein gewisses Clustering ist allein durch Zufall zu erwarten. Es ist vernünftig, dass Menschen nach Erklärungen für höher als erwartete Krebsraten suchen sollten, aber die Epidemiologie bietet nicht immer eine identifizierbare Ursache.

Manchmal kann öffentlicher Druck Beamte des öffentlichen Gesundheitswesens dazu zwingen, eine Untersuchung durchzuführen, von der sie nicht glauben, dass sie gerechtfertigt ist. Untersuchungen, die durchgeführt werden, nachdem Experten zu dem Schluss gekommen sind, dass nichts Außergewöhnliches vor sich geht, werden wahrscheinlich keine nennenswerten Ergebnisse liefern.

Community-Mitglieder, die Bedenken hinsichtlich möglicher Cluster äußern, erklären sich häufig mit dem Gefühl des “gesunden Menschenverstandes”, dass etwas nicht stimmt. Oft sind sie nicht geneigt, geduldig auf eine eingehende, methodische Untersuchung durch die Gesundheitsbehörden zu warten.

Eine Untersuchung von Krebs im Kindesalter in Toms River, New Jersey, gibt einen Einblick in den Druck, der gegen ausgewogene wissenschaftliche Untersuchungen wirken kann. Toms River ist der Standort von 2 “Superfund” -Standorten, Orten, die die Environmental Protection Agency (EPA) aufgrund des Vorhandenseins gefährlicher Abfälle als hohe Priorität für die Sanierung eingestuft hat.

Eine Krankenschwester in einer pädiatrischen Onkologiestation in Philadelphia bemerkte, dass viele ihrer Patienten aus der Region Toms River stammten, und spekulierte, dass eine Umweltursache die Kinderkrebsraten in Toms River erhöhen könnte. Als die Eltern 1996 die staatlichen Behörden auf ihre Bedenken aufmerksam machten, bewertete der Staat die Krebsraten und fand keinen Grund zur Besorgnis. Eine Sprecherin des Gesundheitsministeriums von New Jersey erklärte, dass der Staat, basierend auf vorhandenen Daten über Krebsraten, Ich glaube nicht, dass eine umfassende Clusteruntersuchung wirtschaftlich oder nützlich wäre, weil die Anzahl der Krebserkrankungen bei Kindern “statistisch nicht aussagekräftig war.”

Nichtsdestotrotz ging der Staat auf die Besorgnis der Gemeinschaft mit einer Reihe von Untersuchungen zu möglichen Quellen des Krebsrisikos ein, einschließlich der Superfund-Standorte. Die Eltern brachten ein Gefühl der Dringlichkeit in die Diskussion. “Dies ist eine schreckliche Krankheit, und diese Kinder leiden…. Diese Kinder haben keine Zeit zu warten. Ich habe zwei weitere Kinder und ich habe Todesangst “, sagte eine Mutter eines Krebsopfers im Kindesalter.

“In meinem Herzen und in meinem Verstand habe ich keine Frage. Jetzt liegt es an den Wissenschaftlern, mit Logik und gesundem Menschenverstand zur Wahrheit zu gelangen “, sagte Linda Gillick, Vorsitzende eines Bürgerkomitees, das sich mit dem Thema befasst, und die Mutter eines anderen Krebsopfers.

Wo Eltern sicher waren, waren Wissenschaftler nicht. Die Daten zu Krebsraten, die verfügbar waren, als Gemeindemitglieder zum ersten Mal Bedenken äußerten, zeigten nicht mehr Krebs, als Wissenschaftler in einer zufälligen Verteilung in Toms River erwartet hätten. Die Bewohner drängten ihre Kongressvertreter, Bundesbeamte um eine Untersuchung zu bitten, von der staatliche Gesundheitsbeamte sagten, sie sei zwecklos. Letztendlich wurde die Studie als gemeinsame Anstrengung von Staatsbeamten und der Bundesagentur für Giftstoffe und Krankheitsregister durchgeführt.

Als Teil der Bemühungen ihrer Gruppe reiste Linda Gillick nach Washington, DC, um eine Sonderposten-Zuteilung von 1 Million US-Dollar für die Toms River-Studie in einem der jährlichen Haushaltsrechnungen des Kongresses zu verteidigen. Letztendlich verabschiedete der Kongress den Punkt.

Besorgte Bürger hatten somit einen doppelt entscheidenden Einfluss auf das Thema. Nachdem sie Kongressvertreter davon überzeugt hatten, staatliche Krebsexperten zu umgehen und eine Untersuchung des Bundes einzuleiten, griffen die Bürgeraktivisten erneut ein, um die Finanzierung der Studie über den im normalen Haushaltsprozess zugewiesenen Betrag hinaus zu erhöhen. An beiden Stellen überwogen die Besorgnis und Angst der Öffentlichkeit die Entscheidungen der Verwalter, die mit der Festlegung von Prioritäten für die öffentliche Gesundheit auf der Grundlage wissenschaftlicher Erkenntnisse beauftragt waren.

Die Studie, die mehr als 5 Jahre dauerte, kam zu dem Schluss, dass “kein einzelner Risikofaktor allein für die Gesamterhöhung der Krebsinzidenz bei Kindern in Dover Township verantwortlich zu sein scheint.” Die Studie ergab, dass die meisten Krebsfälle im Kindesalter in der Region keine Erklärung haben; die einzige unterstützbare Umweltverbindung war die zwischen pränataler Exposition gegenüber kontaminiertem Trinkwasser und pädiatrischer Leukämie bei Mädchen.

Dr. Eddy Bresnitz, ein Epidemiologe des Staates New Jersey, erklärte, dass selbst die enge Beziehung, die in der Studie gefunden wurde, ein Zufall sein könnte. “Aufgrund der relativ geringen Studienteilnehmerzahl und anderer Faktoren kann der Zufall als mögliche Erklärung für die Befunde nicht ausgeschlossen werden.”

“Sie können kein Kind mit Leukämie haben, das zwei Häuser weiter von einem Kind mit einem Tumor lebt, das gleiche Wasser trinkt und die gleiche Luft atmet, und mir sagen, dass sie keinen Krebs bekommen haben Exposition”, sagte Linda Gillick der New York Times. “Das ist mein gesunder Menschenverstand.”

Wissenschaftliche Studien, die ein erhöhtes Krebsrisiko mit umweltbedingten Ursachen in Verbindung bringen, haben im Allgemeinen jahrelange Latenzzeiten zwischen der Exposition gegenüber krebserzeugenden Faktoren und der Entwicklung von Krebs mit sich gebracht. Die DES-Fälle wurden erst mehr als 10 Jahre nach ihrer Verwendung offensichtlich, und die Exposition gegenüber VCM in Vinylpflanzen dauert Jahre, um Krebs zu verursachen. Selbst Rauchen und Sonneneinstrahlung, die beiden am häufigsten dokumentierten vermeidbaren Krebsrisikofaktoren, können ein halbes Leben dauern, bis ihre Wirkung sichtbar wird. Das Latenzproblem taucht in Community-inspirierten Krebsclusteruntersuchungen auf zwei Arten auf.

Erstens haben sich einige der Personen, die der untersuchten Umweltchemikalie ausgesetzt waren, möglicherweise vor Beginn der Untersuchung von dem Gebiet entfernt. Wenn sie anschließend in ihrem neuen Zuhause Krebs entwickeln, verringert ihre Abwesenheit die Wahrnehmbarkeit des Clusters. Wenn sie gesund bleiben, erhöht ihre Abwesenheit aus dem Bereich effektiv die scheinbare Größe des Clusters.

Zweitens ist es möglich, dass einige der Krebsfälle, die im untersuchten Gebiet auftreten, nicht auf die lokale Umgebung zurückzuführen sind. Wenn einige der Menschen, bei denen Krebs diagnostiziert wurde, kurz vor der Diagnose in das Gebiet gezogen sind, müssen Schritte unternommen werden, um sicherzustellen, dass ihre Krebsfälle nicht lokalen Ursachen zugeschrieben werden.

Das größte Problem, das Daten über mögliche Krebsfälle plagt, ist, dass Krebs normalerweise keine meldepflichtige Krankheit ist. Die Regierung führt umfangreiche, vollständige Aufzeichnungen über die Inzidenz vieler Infektionskrankheiten – wie Tuberkulose und Geschlechtskrankheiten -, um mögliche Ausbrüche zu verfolgen und ihnen entgegenzuwirken. Für Krebs existiert jedoch kein solcher Datensatz. Vor kurzem haben mehrere Staaten landesweite Krebsregister begonnen. Diese sind bis zu einem gewissen Grad hilfreich, aber es fehlen ihnen historische Daten, sie werden von Compliance-Problemen des Arztes geplagt und sind möglicherweise nicht in der Lage, Diagnosen, die außerhalb des Staates gestellt wurden, genau zu berücksichtigen. Dieses letzte Problem ist besonders problematisch, da viele definitive Krebsdiagnosen in großen medizinischen Zentren für Patienten gestellt werden, die auf der Suche nach Top-Fachwissen aus dem Ausland kommen.

Diese Probleme können zu einer Unter- oder Überdeckung der Anzahl der tatsächlichen Krebsfälle in einem bestimmten Gebiet führen und sind möglicherweise auch nicht räumlich neutral. Wenn in der Nähe einer Staatsgrenze weniger Fälle festgestellt werden, weil beispielsweise Eltern ihre Kinder im nächsten Staat diagnostizieren lassen, kann dies zu einem künstlichen Eindruck räumlicher Clusterbildung führen.

In Ermangelung von Berichtspflichten führt das NCI ein Programm namens SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) durch, das die Krebsprävalenz in einer Stichprobe der US-Bevölkerung dokumentiert, um die Ausgangswerte verschiedener Krebsarten zu bestimmen. Das Programm verwendet Informationen aus Krankenhäusern, Pathologielabors, Ärzten und Sterbeurkunden, um festzustellen, wer an Krebs erkrankt ist, ergänzt durch Bevölkerungsumfragen. Das SEER-Programm ist seit 1973 in Betrieb und verfügt über Qualitätskontrollverfahren, die die Genauigkeit und Vollständigkeit der Ergebnisse maximieren. Darüber hinaus bieten viele Staaten zusätzliche Unterstützung für die Pflege von Krebsregisterinformationen, die über die von SEER bereitgestellten hinausgehen.

Diese Programme sind hilfreich, aber langfristige historische Informationen über die Krebsinzidenz sind nur für einige Teile des Landes verfügbar. Die von SEER befragte Bevölkerung – eine Teilmenge der gesamten US-Bevölkerung – soll eine repräsentative Stichprobe der nationalen Bevölkerung sein. Wenn sich das lokale Gebiet, in dem eine Krebsclusteruntersuchung durchgeführt wird, demografisch von der nationalen Bevölkerung unterscheidet, gelten die von SEER ermittelten erwarteten Krebswerte möglicherweise nicht für das zu untersuchende Gebiet.

Das Datenerfassungsproblem ist von Bedeutung, da die einzige Möglichkeit, festzustellen, ob die Krebsrate in einer Gemeinde ungewöhnlich hoch ist, darin besteht, sie mit einer erwarteten Rate zu vergleichen. Die erwartete Rate bildet den “Nenner” in einer Prävalenzzahl, dem normalen Krebsniveau, das als Referenz verwendet wird, um zu bestimmen, ob die Rate in einem bestimmten Gebiet erhöht ist. Ohne eine genaue erwartete Rate gibt es keine Möglichkeit zu entscheiden, ob das Krebsniveau in einer bestimmten Gemeinschaft Anlass zur Sorge gibt.

Wie oben diskutiert, ist die Natur von Zufallsverteilungen so, dass ein gewisses Maß an Clustern einfach zufällig auftreten kann. Unter Wissenschaftlern ist es üblich, eine erhöhte Krebsrate als “statistisch signifikant” zu betrachten, wenn der Zufall allein in weniger als 5% der Fälle so viel oder mehr Krebs erzeugen würde. Dies wird in der wissenschaftlichen Literatur häufig als “P <” geschrieben .05, ” wobei P die Wahrscheinlichkeit ist, eine solche Erhebung zu sehen, wenn nur der Zufall am Werk ist. Wenn man mit diesem Kriterium die Krebsraten in 100 Nachbarschaften untersucht und Krebsfälle zufällig auftreten, sollte man erwarten, etwa 5 Nachbarschaften mit statistisch signifikanten Erhöhungen zu finden.

Jede ungewöhnliche Menge an Krebs wird dazu neigen, Besorgnis zu erregen, unabhängig davon, ob es sich um Zufall oder eine konkretere Ursache handelt. Infolgedessen legt die Feststellung, dass die Krebsraten erheblich gestiegen sind, nahe, dass eine weitere Untersuchung möglicher Ursachen gerechtfertigt sein kann, stellt jedoch an sich nicht fest, dass eine bestimmte Ursache am Werk ist.

Wenn eine Gruppe von Menschen, die in geografischer Nähe zueinander leben, eine erhöhte Krebsrate aufweist, kann die Rate andere Merkmale als die Geographie widerspiegeln, die diejenigen in dem betroffenen Gebiet teilen. Merkmale wie ähnliche Diäten und Bewegungsmuster können dazu neigen, geografisch “gruppiert” zu sein, weil einkommensschwache Menschen, die überproportional mehr fetthaltige Lebensmittel essen, in der Nähe voneinander leben, weil gesundheitsbewusste Vorstädte in derselben Nachbarschaft leben oder weil die Raucherraten von einer Gemeinde zur nächsten unterschiedlich sind. In jedem dieser Fälle könnte nachgewiesen werden, dass ein geografischer Cluster existiert, selbst wenn kein chemisches Karzinogen in der Umwelt vorhanden wäre.

Egal wie viele mögliche umweltbedingte Krebsursachen in Betracht gezogen werden, es wird immer möglich bleiben, dass eine bisher ignorierte Chemikalie in der Umwelt die Krebsraten erhöht. So können Untersuchungen möglicher Umweltursachen für Krebs nahezu unbegrenzt verlängert werden, da immer mehr mögliche Karzinogene untersucht werden.

Die vielen Möglichkeiten, wie ein “Bullauge” gezogen werden kann, Probleme der Latenz, die mangelnde Meldefähigkeit von Krebs, die ähnlichen Verhaltensweisen und Hintergründe von Menschen, die nahe beieinander leben, und die Launen des Zufalls verringern die Wahrscheinlichkeit, dass Untersuchungen zu vorgeschlagenen Umweltkrebsclustern Umweltgefahren als Quelle von Krebs beim Menschen bestätigen. Eine solche Bestätigung könnte in Zukunft erreicht werden, und diese Probleme sind kein Grund, die Bemühungen zur Identifizierung von Umweltkrebsclustern abzulehnen. Es ist aber auch nicht ratsam, diese Rätsel zu ignorieren, nur weil ihre Anwesenheit die Bemühungen behindert, eine Krebsursache zu finden.