LMWH bei krebsbedingter VTE (CLOT-Studie)

20. September 2018

LMWH bei krebsbedingter VTE (CLOT-Studie)

Hintergrund: Venöse Thromboembolien (VTE) treten häufig bei Krebspatienten auf. Die Behandlung in dieser Gruppe bringt eine Reihe von Herausforderungen mit sich, darunter eine höhere Rate des Wiederauftretens von Thrombosen und ein höheres Blutungsrisiko. Standardtherapie im Jahr 2018 für symptomatische und asymptomatische VTE ist mit niedermolekularem Heparin (LMWH) basierend auf dieser Studie. Vor 2003 wurden Patienten nach Überbrückung mit unfraktioniertem oder LMWH mit Warfarin behandelt. Dieser Ansatz erfordert eine häufige Überwachung aufgrund unvorhersehbarer Antikoagulationsspiegel im Zusammenhang mit Arzneimittelwechselwirkungen, Unterernährung und Erbrechen. Aufgrund dieser Probleme kann die Behandlung mit LMWH allein sowohl wirksamer als auch von Patienten bevorzugt sein.

Artikel: Lee AYY et al. Niedermolekulares Heparin versus Cumarin zur Prävention rezidivierender venöser Thromboembolien bei Krebspatienten. NEJM 2003; 349(2): 146-53. PMID: 12853587

Klinische Frage: Wie hoch ist die Rate wiederkehrender VTE bei Krebspatienten, die mit Dalteparin (LMWH) behandelt werden, im Vergleich zu einem oralen Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin oder Acenocoumarol)?

Population: Erwachsene Patienten mit aktivem Krebs (Diagnose innerhalb von 6 Monaten, Behandlung innerhalb der letzten 6 Monate oder rezidivierender oder metastasierter Krebs) und neu diagnostizierter VTE (symptomatische proximale (Wadenvenen ausgeschlossen) TVT oder PE oder beides)

Ergebnisse:

• Primär: Objektiv dokumentierte, symptomatische rezidivierende VTE innerhalb von 6 Monaten
• Sekundär: Klinisch offene Blutungen (sowohl schwere Blutungen als auch Blutungen)

Intervention: Dalteparin 200 IE / kg (maximal 18.000 IE) Q24 X 1 Monat dann mit 75-83% der vollen Dosis X 5 Monate

Kontrolle: Dalteparin 200 IE / kg (maximal 18.000 IE) Q24 zusammen mit Warfarin oder Acenocoumarol (Vitamin K-Antagonist). Dalteparin wurde nach mindestens 5 Tagen und einmal INR > 2,0 an zwei aufeinanderfolgenden Tagen abgesetzt

Design: Randomisierte, offene Studie

Ausgeschlossen: Patienten mit Basal- oder Plattenepithelkarzinom, Gewicht < 40 kg, ECOG-Leistungswert von 3 oder 4, die bereits länger als 48 Stunden Heparin erhielten, bereits eine orale Antikoagulation erhielten, schwere Blutungen innerhalb der letzten 2 Wochen, Thrombozytenzahl < 75.000, Kontraindikation für Heparin, Kontraindikation für Kontrastmittel, Kreatininspiegel > dreimal obere Grenze, Schwangerschaft oder konnte nicht zur Nachsorge zurückkehren.

Primäre Ergebnisse:

• 1303 patienten erfüllten anfangs die Einschlusskriterien
  • 439 Patienten erfüllten ein oder mehrere Ausschlusskriterien
  • 864 Patienten waren letztendlich förderfähig und 676 gaben eine schriftliche Zustimmung
• 676 patienten randomisiert
  • Dalteparin: n = 338
  • Orale Antikoagulation: n = 338
  • 2 Patienten aus jedem Arm nach Randomisierung ausgeschlossen, da sie keine qualifizierte VTE hatten

Kritische Befunde:

Stärken:

• Stellt eine klinisch wichtige, patientenzentrierte Frage
• Multizentrische, multinationale Studie, die die externe Validität erhöht
• Robustes Follow-up mit Telefonanrufen alle zwei Wochen plus in der Klinik eine Woche, ein, drei und sechs Monate nach der Randomisierung
• Die Ausgangsmerkmale waren zwischen den Gruppen ähnlich
• Wiederkehrende VTE musste objektiv dokumentiert werden
• Alle möglichen Ereignisse (rezidivierende VTE + Blutungen) wurden vom zentralen Adjudikationskomitee überprüft, das für die Behandlungszuweisung verblindet war

Einschränkungen:

• Der Randomisierungsprozess war im Manuskript nicht detailliert
• Unklar, ob Patienten nacheinander eingeschrieben waren oder nicht
• Anbieter und Patienten waren nicht blind für den Behandlungsarm, was zu Verzerrungen führen kann
• Das Pharmaunternehmen finanzierte die Studie, aber aus dem Manuskript geht nicht hervor, wie stark sie am Design- oder Entscheidungsprozess beteiligt waren

Diskussion:

• 20/53 VTE in der oralen Antikoagulans-Gruppe trat auf, wenn die INR des Patienten < 2 betrug.0 zeigt sowohl die Bedeutung einer adäquaten Antikoagulation als auch die Schwierigkeit, im therapeutischen Bereich zu bleiben
• Zunächst scheint es, dass die Einnahme eines oralen Antikoagulans Injektionen vorzuziehen wäre, aber die Compliance war in der LMWH-Gruppe nicht schlechter. Dies spiegelt wahrscheinlich die Unannehmlichkeiten häufiger Tests, Ernährungsumstellungen usw. mit Vitamin-K-Antagonisten wider

Schlussfolgerungen der Autoren:”Bei Patienten mit Krebs und akuter venöser Thromboembolie war Dalteparin wirksamer als ein orales Antikoagulans bei der Verringerung des Risikos einer wiederkehrenden Thromboembolie, ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen.”

Unsere Schlussfolgerungen: Wir stimmen den Schlussfolgerungen der Autoren zu. Dalteparin scheint mindestens so gut und wahrscheinlich besser zu sein als orale Vitamin-K-Antagonisten zur Vorbeugung von rezidivierender VTE bei Patienten mit aktivem Krebs. Eine klarere Methodik und Verblindung würden diese Studie leistungsfähiger machen.

Mögliche Auswirkungen auf die derzeitige Praxis: In diesem Fall sind die Auswirkungen bereits klar. Die CLOT-Studie führte zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung von krebsassoziierter VTE. Standardpraxis für das letzte Jahrzehnt war die Behandlung mit LMWH, obwohl sich dies jetzt mit dem Aufkommen von NOACs ändert.

Klinisches Fazit: LMWHs wie Dalteparin sollten als Erstlinientherapie bei krebsassoziierter VTE angesehen werden.

1. Lee AYY et al. Niedermolekulares Heparin versus Cumarin zur Prävention rezidivierender venöser Thromboembolien bei Krebspatienten. NEJM 2003; 349(2): 146-53. PMID: 12853587

Beitrag begutachtet von: Salim R. Rezaie, MD (Twitter: @srrezaie)

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Anand Swaminathan

Klinischer Assistenzprofessor für Notfallmedizin an der St. Joe’s Regional Medical Center (Paterson, NJ)

REBEL EM Associate Editor und Autor

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