Maligne Lymphome bei Zöliakie: Hinweise auf erhöhte Risiken für andere Lymphomtypen als Enteropathie-Typ T-Zell-Lymphom | Darm

DISKUSSION

Unsere Studie, die die erste groß angelegte populationsbasierte Bewertung der Lymphomeigenschaften bei Zöliakie ist, hat gezeigt, dass der Zusammenhang zwischen Zöliakie und malignen Lymphomen nicht auf ETTL beschränkt ist, sondern andere Arten von T-Zell-NHLs und, was noch wichtiger ist, B-Zell-NHLs umfasst, die die überwiegende Mehrheit der maligne Lymphome in der Allgemeinbevölkerung. Tatsächlich umfassten ETTL-Fälle nur ein Drittel der NHL-Fälle und die Hälfte aller T-Zell-Lymphome in unserer Studie, Werte, die deutlich niedriger waren als zuvor berichtet.4-8,24 Darüber hinaus zeigte unsere Studie in Bezug auf die Lokalisation, dass die Assoziation nicht auf primäre gastrointestinale Lymphome beschränkt war, sondern auch maligne Lymphome außerhalb des Gastrointestinaltrakts sowohl des B- als auch des T-Zell-Phänotyps umfasste. Nur wenige frühere Studien haben klassifiziert Zöliakie assoziierte maligne Lymphome mit modernen Immunfärbemethoden.7,8,11 In einem dieser Fälle waren 23 von 24 überprüften Fällen ETTL.8 In einem anderen Fall waren 11 von 13 Lymphomen vom T-Zelltyp und acht waren intestinalen Ursprungs (nodal oder extranodal).7 Beide Studien schlossen jedoch Lymphome ein, die vor der Diagnose einer Zöliakie auftraten und möglicherweise Lymphomtypen begünstigt haben, die eine Untersuchung auf eine mögliche Zöliakie einleiten würden (d. h. gastrointestinale Lymphome, insbesondere des T-Zell-Phänotyps). Ältere Studien, hauptsächlich Fallserien, haben überwiegend Fälle mit gastrointestinalem Tumorursprung berichtet.1,4-6,24 Einschränkungen, einschließlich schlecht definierter Zöliakie-Kohorten1,5,6 und Fallrekrutierung hauptsächlich aus Universitätskrankenhausen4,6, haben möglicherweise zu einer Überrepräsentation ungewöhnlicher Fälle sowohl in Bezug auf Zöliakie als auch auf Lymphom geführt. Eine kürzlich durchgeführte italienische populationsbasierte Fall-Kontroll-Studie von NHL (einschließlich sechs Fälle im Zusammenhang mit Zöliakie) berichtete über erhöhte Odds Ratios (ORs) nahe dem 20-fachen für Zöliakie-assoziiertes T-Zell-Lymphom bzw. primäres gastrointestinales NHL, aber die Präzision war gering, und ORs von B-Zell-NHL und nicht-intestinalem NHL wurden nicht quantifiziert.11 Eine niedrige Fallbeteiligungsrate (< 50%) und der Ausschluss von Patienten, die bereits behandelt wurden, beschränkten die Schlussfolgerungen aus der Studie weiter ein. Interessanterweise klassifizierte eine schwedische populationsbasierte Studie über maligne Lymphome in Verbindung mit Dermatitis herpetiformis (einer Hauterkrankung der Glutenunverträglichkeit, die eng mit Zöliakie zusammenhängt) fünf von neun untersuchten Fällen (eine Mischung aus vorherrschenden und vorkommenden Lymphomen) als B-Zell-NHL.25

Die Stärken unserer Studie sind die vergleichsweise große Größe, die prospektiv definierte populationsbasierte Kohorte von Patienten mit Zöliakie und die vollständige Bewertung des Ergebnisses durch das Population Based Cancer Register. Diese Merkmale ermöglichten es uns, nicht nur die interne Verteilung der auftretenden Lymphomtypen zu charakterisieren, sondern auch die relativen Risiken im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung für wichtige Lymphomsubtypen zu quantifizieren. Das Design diente auch dazu, das Risiko von Auswahl- und Feststellungsverzerrungen zu verringern (dies würde Fälle mit ungewöhnlichen Krankheitsmerkmalen begünstigen). Um das Risiko von Erkennungsfehlern zu reduzieren, schlossen wir nur Personen ein, bei denen die Diagnose Zöliakie der eines Lymphoms vorausging, und wenn alle Analysen unter Ausschluss des ersten Jahres der Nachsorge wiederholt wurden, änderten sich die Ergebnisse in keiner nennenswerten Weise. Eine weitere Stärke war die gründliche Validierung der Diagnosen sowohl der Zöliakie als auch des malignen Lymphoms durch medizinische Akten und die Überprüfung der Tumorhistologie unter Verwendung moderner Techniken, wodurch das Risiko einer Fehlklassifizierung minimiert wurde.

Unsere Studie war auf Personen beschränkt, die jemals mit einer Entlassungsdiagnose von Zöliakie ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Die untersuchten Patienten stellen daher eine Untergruppe (zwischen 5% und 50%, abhängig von der Altersgruppe und der geschätzten Prävalenz einer echten Zöliakie in der Hintergrundpopulation) aller Personen mit diagnostizierter oder nicht diagnostizierter Zöliakie in Schweden während des Studienzeitraums dar. Die gesamte stationäre Versorgung in Schweden ist öffentlich und bevölkerungsbasiert, und Überweisungen basieren eher auf der Geographie als auf der finanziellen Situation. Daher sollte die Beschränkung auf stationäre Patienten nicht zu einer Verzerrung aufgrund sozioökonomischer Faktoren geführt haben, kann jedoch die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse eingeschränkt haben. Wenn sich Patienten, die mit Zöliakie in ein Krankenhaus eingeliefert wurden, von denen unterscheiden, die nur ambulant diagnostiziert und behandelt wurden, sind unsere Ergebnisse möglicherweise nicht direkt auf alle Personen mit Zöliakie anwendbar. Da die diagnostische Biopsie jedoch im ersten Teil des Studienzeitraums häufig stationär durchgeführt wurde, besteht unsere Lymphom-erzeugende Kohorte höchstwahrscheinlich aus einer Mischung von Patienten, die entweder aus diagnostischen oder therapeutischen Gründen und / oder wegen gleichzeitiger Erkrankungen ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Trotz Unterschieden in Design, Größe und Studienpopulation stimmen unsere Ergebnisse in Bezug auf T-Zell- und gastrointestinale Lymphome mit denen der kürzlich gemeldeten populationsbasierten italienischen Studie überein.11

Das unterschiedliche Muster der gemeldeten Zöliakie-assoziierten Lymphom-Subtypen könnte (abgesehen von Unterschieden in Studiengröße und -design) durch Veränderungen der Merkmale vorherrschender und vorkommender Zöliakiepatienten im Zeitverlauf beeinflusst werden. Wir beobachteten einen abnehmenden Trend bei T-Zell-Lymphomen über aufeinanderfolgende Kalenderperioden von den 1970er bis zu den 1990er Jahren. Aufgrund der Unsicherheit des erwarteten Anteils an T-Zellen in verschiedenen Zeiträumen sollte dieser Trend jedoch mit Vorsicht interpretiert werden. Dennoch wurde in einer regionalen schwedischen Bevölkerungsstudie, in der alle von 1969 bis 1987 diagnostizierten NHL-Lymphome nach Immunphänotyp reklassifiziert wurden,20 ein T-Zell-Anteil im Bereich von 8% aller NHL beobachtet (unveröffentlichte Informationen), was ungefähr dem entspricht, was für die 1990er Jahre beschrieben wurde (persönliche Kommunikation, laufende schwedisch-dänische Lymphomstudie).19 Wenn der beobachtete Trend zutrifft, könnte dies auf einen zunehmenden Anteil stiller oder leichter Fälle von Zöliakie zurückzuführen sein, die in den letzten Jahren mit einem vermutlich geringeren Risiko für T-Zell-NHL diagnostiziert wurden, eine mögliche Schutzwirkung einer glutenfreien Ernährung, die in einigen Studien vorgeschlagen wurde,26,27 und / oder auf eine zeitliche Abnahme anderer Determinanten des T-Zell-Lymphoms. Auch wegen der Unsicherheiten der erwarteten Anteile der primären gastrointestinalen B-Zell-NHL und der gastrointestinalen T-Zell-NHL schätzten wir die relativen Risiken für intestinale versus nicht-intestinale B-Zell- bzw. Konservative Vergleiche mit der erwarteten Anzahl von intestinalem NHL insgesamt einerseits und nicht-intestinalem und T-Zell-NHL insgesamt Andererseits deuten auf ein erhöhtes Risiko für alle vier separaten Einheiten hin (intestinales / nicht-intestinales B-Zell-NHL, intestinales / nicht-intestinales T-Zell-NHL). In unserer Studie überlebten Patienten mit T-Zell-Lymphomen und ETTL etwas länger als in früheren Berichten.6-8,28 Im Vergleich dazu wurde ein größerer Anteil unserer Patienten in den frühen Krankheitsstadien (I und II) diagnostiziert und sie profitierten höchstwahrscheinlich auch von moderneren Behandlungsprotokollen.

Da wir nicht alle in der Kohorte vorkommenden Fälle von malignen Lymphomen histologisch überprüfen konnten (aber 85%) und nur überprüfte Fälle in die Analysen einbezogen, werden die dargestellten Risikoschätzungen leicht unterschätzt. Da darüber hinaus die Zöliakie-Diagnosen in der zugrunde liegenden Kohorte nicht durch die Untersuchung aller 10 000 medizinischen Akten validiert wurden, dürfte die Kohorte eine bestimmte Anzahl von Personen enthalten, die fälschlicherweise mit Zöliakie registriert sind. Das Ergebnis (eine Inflation der erwarteten Anzahl maligner Lymphome) würde jedoch auch zu einer Unterschätzung der relativen Risiken über alle Subtypen hinweg führen und würde keine artefaktischen Unterschiede zwischen subtypspezifischen Schätzungen hervorrufen. Darüber hinaus könnten subtypspezifische Schätzungen des Risikos für seltene Lymphome (d. H. T-Zell-NHL) auch eine Unterschätzung der tatsächlichen relativen Risiken aufgrund der Inflation der erwarteten Anzahl seltener Lymphomfälle in der Referenzpopulation durch die Zöliakiepatienten selbst darstellen (diagnostiziert sowie nicht diagnostiziert). Die Schlussfolgerung bleibt jedoch im Wesentlichen dieselbe: Das relative Risiko von T-Zell-NHL in Verbindung mit Zöliakie, einschließlich seltener Darmformen, ist stark erhöht.

Die biologischen Mechanismen hinter der Entwicklung von ETTL in der glutenempfindlichen atrophischen Darmschleimhaut wurden ausführlich untersucht. Cellier et al haben ein Übergangsstadium einer Gluten-refraktären Erkrankung mit abnormalen Klonen intraepithelialer T-Lymphozyten vorgeschlagen, die als kryptisches Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom klassifiziert werden können.29 Ob die Pathogenese von nicht-intestinalen T-Zell-Lymphomen denselben Mechanismus beinhaltet, ist nicht bekannt, aber eine französische Gruppe berichtete kürzlich, dass sich aberrante monoklonale intraepitheliale Lymphozyten häufig im Blut und in anderen Teilen des Gastrointestinaltrakts ausbreiten.30 Die beobachtete Assoziation mit B-Zell-Lymphomen ist wahrscheinlich andere pathogene Wege einzubeziehen. Zöliakie wird derzeit zumindest teilweise als Autoimmunerkrankung angesehen, die durch chronische Entzündungen gekennzeichnet ist.31 Eine Reihe anderer autoimmuner und entzündlicher Erkrankungen, von denen einige bei Zöliakiepatienten im Übermaß auftreten,32,33 wurden mit einem erhöhten Risiko für maligne Lymphome und insbesondere B-Zell-NHL in Verbindung gebracht (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, SLE, autoimmune Schilddrüsenerkrankungen, Sarkoidose, Tuberkulose).34-36 In unserer Studie hatte die Gruppe der Patienten mit B-Zell-NHL eine auffällige Dominanz des weiblichen Geschlechts und eine hohe Häufigkeit anderer autoimmuner und entzündlicher Erkrankungen (44% der B-Zell-NHL und 5% der T-Zell-NHL-Fälle hatten eine aufgezeichnete Vorgeschichte anderer Autoimmunerkrankungen (vorwiegend Schilddrüsenerkrankungen) oder Tuberkulose). Eine Vorgeschichte von Schilddrüsenerkrankungen könnte den beobachteten Zusammenhang zwischen Zöliakie und B-Zell-NHL verwechselt haben. Die bei den meisten Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen gemeldeten Risikoerhöhungen im niedrigen Bereich für Lymphome 35 zusammen mit der zwar erhöhten, aber immer noch relativ geringen Prävalenz anderer Autoimmunerkrankungen bei Zöliakie32,33 würden jedoch nicht ausreichen, um ein signifikant erhöhtes Risiko für B-Zell-NHL zu schaffen. Es kann sein, dass die Entwicklung der intestinalen B-Zell-NHL bei Zöliakie konzeptionell der des Parotis-MALT-Lymphoms beim Sjögren-Syndrom oder des Magen-MALT-Lymphoms bei Helicobacter-Infektion ähnelt37, aber auch, dass Zöliakie bei Personen mit einer begleitenden Autoimmunerkrankung oder Prädisposition besonders lymphomagen wird.

Abschließend haben wir zum ersten Mal gezeigt, dass Zöliakie mit einer weit größeren Vielfalt von malignen Lymphomen assoziiert ist als bisher gezeigt, mit einem deutlichen Trend über den Kalenderzeitraum. Tatsächlich bildeten nicht-intestinale B-Zell- und T-Zell-NHL zusammen die Mehrheit der mit Zöliakie assoziierten malignen Lymphome in unserer prospektiv identifizierten populationsbasierten Kohorte. Zöliakie hat sich in den letzten Jahren zu einem In-vivo-Modell für das Zusammenspiel von Umweltfaktoren (Gliadin), Autoimmunität und chronischer Entzündung entwickelt. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Zöliakie darüber hinaus auch ein nützliches Modell für das lymphomagene Potenzial sein kann, das mit Autoimmunität und chronischer Entzündung verbunden ist.