Methotrexat, ein entzündungshemmendes Mittel, kann das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht senken: CIRT

CHICAGO, IL— Niedrig dosiertes Methotrexat, ein unspezifisches entzündungshemmendes Mittel zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen, konnte kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit einem früheren MI oder einer Multigefäß-Koronararterienerkrankung nicht verhindern, so die Ergebnisse einer vom National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) gesponserten Studie.

Die Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT), die auf den wissenschaftlichen Sitzungen der American Heart Association 2018 vorgestellt und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, eliminiert wahrscheinlich Methotrexat als kostengünstige Option zur Behandlung des verbleibenden Entzündungsrisikos bei Patienten, die eine Statin-Hintergrundtherapie erhalten. Tatsächlich hatte Methotrexat keinen Einfluss auf die Interleukin-1β-, Interleukin-6- oder C-reaktiven Protein (CRP) -Spiegel, alles Entzündungsmarker.

Die Ergebnisse stehen im Gegensatz zu der zuvor veröffentlichten CANTOS-Studie, einer Studie, die zeigte, dass die Behandlung mit Canakinumab, einem vollständig humanen monoklonalen Antikörper, der Interleukin-1β spezifisch neutralisiert, das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse reduzierte, wenn sie zu einer optimalen medizinischen Therapie hinzugefügt wurde.

“Die beiden Studien — CANTOS und CIRT — wurden parallel entwickelt und liefen parallel”, sagte Paul Ridker, MD (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA), der beide Studien leitete, gegenüber TCTMD. “Damals hatten wir gehofft, zwei Schläge des Schlägers zu haben. Mit einem, einem sehr engen Spektrum gezielten entzündungshemmenden — das war offensichtlich CANTOS – aber wir wussten vor 8 oder 9 Jahren nicht, ob unsere Vermutung über die Biologie richtig war oder nicht. Also wollten wir auch einen zweiten Schwung der Fledermaus mit einem generischen, kostengünstigen, Breitspektrum-entzündungshemmenden Mittel haben, von dem bekannt ist, dass es klinisch wirksam ist, zumindest bei rheumatoider Arthritis.”

Ridker sieht in CANTOS eine “Proof-of-Concept”-Studie und in CIRT eine sehr aussagekräftige neutrale Studie. Da mit Methotrexat kein Nutzen beobachtet werden kann, können die Forscher den geeigneten biologischen Weg für die zukünftige Entwicklung entzündungshemmender Medikamente finden.

“Ich nehme an, es wäre schön gewesen, wenn niedrig dosiertes Methotrexat allein wirksam gewesen wäre, aber da es keinen Einfluss auf die Ereignisse und überhaupt keinen Einfluss auf den jetzt nachgewiesenen Weg hatte, würde ich sagen, wir nehmen die beiden Studien zusammen und wir haben einen direkten Weg in die Zukunft”, sagte Ridker. “Wenn wir über das verbleibende Entzündungsrisiko sprechen, wissen wir jetzt, dass wir über das Restrisiko in diesem Interleukin-1β- bis Interleukin-6-Weg sprechen, der zufällig der Weg ist, der CRP erhöht. Das sind sehr nützliche Informationen.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphia, PA), der an keiner der beiden Studien beteiligt war, bleibt trotz Daten von CIRT “bullisch” bei der Ausrichtung auf Entzündungen, um das Restrisiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern.

“Es sei denn, unser Modell ist völlig falsch — das Modell: atherosklerose ist der Kern dessen, was wir denken — ich denke, es geht nur darum, verschiedene Werkzeuge herauszufinden und sie zu finanziell tragfähigen Therapeutika zu machen “, sagte Soffer. “Ich denke, wir werden in der Lage sein, die klinischen Ergebnisse zu verbessern, wenn wir vorankommen. Und ich kann mir vorstellen, Patienten mit einem LDL-Cholesterinspiegel von 30 mg / dl zu behandeln und gleichzeitig auf CRP oder Entzündungen abzuzielen.”

CIRT wurde wegen Vergeblichkeit gestoppt

In CIRT randomisierten die Ermittler Patienten mit früherem MI oder Multivessel koronarer Herzkrankheit zusätzlich zu Typ-2-Diabetes oder metabolischem Syndrom zu niedrig dosiertem Methotrexat (15-20 mg) oder passendem Placebo. Die Studie wurde vom Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss nach einem Median von 2,3 Jahren wegen Vergeblichkeit abgebrochen, wobei 4.786 der 6.158 in Frage kommenden Patienten die Einlaufphase abgeschlossen hatten und randomisiert behandelt wurden. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 66 Jahre, 19% waren Frauen und 22% wurden als nicht weiß oder spanisch identifiziert. Mehr als 60% der Patienten qualifizierten sich für die Studie mit einem früheren MI.

In Bezug auf den ursprünglichen primären Endpunkt konnte die Anwendung von Methotrexat das Risiko für einen nicht tödlichen Myokardinfarkt, einen nicht tödlichen Schlaganfall oder einen kardiovaskulären Tod nicht senken (HR 1,01; 95% -KI 0,82-1,25). Im Januar 2018 wurde der primäre Endpunkt auf der Grundlage einer Überprüfung durch das NHLBI und ein unabhängiges Gremium um einen Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris erweitert, der zu einer dringenden Revaskularisation führte. Der Zweck des erweiterten Endpunkts bestand darin, eine größere statistische Aussagekraft bei einer kleineren Gesamtstichprobengröße bereitzustellen. Trotz des erweiterten Endpunkts wurde die Studie jedoch wegen Vergeblichkeit abgebrochen (HR 0,96; 95% -KI 0,79-1,16). Es gab keinen Behandlungseffekt auf einen der sekundären Endpunkte.

Es gab signifikant mehr unerwünschte Ereignisse unter Methotrexat, aber keinen Unterschied im Risiko einer schweren Infektion, gastrointestinalen Störungen, neurologischen Störungen oder Blutungen im Vergleich zu Placebo. Methotrexat war mit einer höheren Inzidenz von nicht-basalzellulärem Hautkrebs verbunden.

“Es gab nichts, was unerwartet oder furchtbar besorgniserregend war, und ich denke, das ist wichtig für die Zukunft von Entzündungshemmern im Atherosklerose-Bereich”, sagte Ridker. “Wenn Sie den richtigen Weg einschlagen, ist es klinisch wirksam, und beide Wege trugen keine der Toxizitäten mit sich, über die sich viele Menschen Sorgen machten. Ich denke, die Zukunft ist ziemlich rosig für Entzündungshemmer.”

Im Gegensatz dazu Sanjay Kaul, MD (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), der anerkannte, dass CANTOS die Nadel für die entzündliche Hypothese nach vorne bewegte, sagte, dass es viele Zweifel an der Zukunft gibt, insbesondere angesichts der enttäuschenden CIRT-Ergebnisse.

“Es gibt viele experimentelle und präklinische Beweise, die die Entzündungshypothese stützen, aber wenn man sich interventionelle Beweise ansieht, würde ich sagen, dass vor CANTOS das Übergewicht der Daten die Entzündungshypothese nicht unterstützte”, sagte Kaul gegenüber TCTMD. Zum Beispiel haben Studien, in denen Inhibitoren der Lipoprotein-assoziierten Phospholipase A2 wie STABILITÄT, SOLID-TIMI 52 und VISTA-16 getestet wurden, keinen Einfluss auf die klinischen Ergebnisse. Darüber hinaus zeigten zahlreiche im Laufe der Jahre veröffentlichte Studien Hinweise auf Schäden mit Cox-2-Hemmern, Steroiden und sogar mit Anakinra, einem Interleukin-1-Rezeptorantagonisten, der in der kleinen MRC-ILA-Herzstudie der Phase II getestet wurde.

“Wir haben mehrere Evidenzlinien, die zeigen, dass wir, wenn wir versuchen, den Entzündungsweg zu unterdrücken, nicht in der Lage sind, die Ergebnisse der experimentellen Studien zu replizieren, die zeigen, dass eine Entzündung beteiligt sein könnte”, sagte Kaul. “Als jemand, der nicht eng mit den Entzündungsstudien verbunden ist, ist meine Perspektive, dass es per Saldo mehr negative als positive Daten gibt.”

Die Niedrigdosis-Colchicin-Studie (LoDoCo), in der das entzündungshemmende Medikament zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse bei 532 Patienten getestet wurde, war vielversprechend, aber es gab eine hohe Rate an gastrointestinaler Unverträglichkeit gegenüber Colchicin, sagte Kaul. Colchicin wird derzeit in viel größeren Studien an Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit getestet, und Kaul glaubt, dass LoDoCo 2 der “dünne Faden” ist, an dem die Entzündungshypothese hängt.

Patienten mit Entzündungen nachgehen

Im Gespräch mit TCTMD wies Ridker darauf hin, dass CIRT und CANTOS trotz beider Studien, in denen entzündungshemmende Mittel getestet wurden, ziemlich unterschiedlich waren. Am wichtigsten ist, dass CIRT keine Patienten mit ausgedehnten Entzündungen umfasste. Tatsächlich lagen die hochempfindlichen CRP-Ausgangswerte bei Patienten, die mit Methotrexat behandelt wurden, bei nur 1,53 mg / l.

Subodh Verma, MD (University of Toronto, Kanada), einer der CIRT-Forscher, sagte, die Entzündungshypothese bleibe lebensfähig und werde durch gefäßbiologische Untersuchungen gestützt, die zeigen, dass Entzündungen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Atherosklerose spielen.

“An der Oberfläche könnten die Leute CIRT betrachten und sagen, dass es für den Nutzen neutral war, aber wenn man genau hinschaut, ist es offensichtlich, dass die Population der rekrutierten Patienten kein verbleibendes Entzündungsrisiko hatte”, sagte Verma gegenüber TCTMD. “Da sie keine Restentzündung oder Anzeichen einer Entzündung hatten, ist es schwer zu erwarten, dass eine entzündungshemmende Therapie wirkt. Dies steht in krassem Gegensatz zur CANTOS-Studie, in der Patienten nur dann ausgewählt und randomisiert wurden, wenn sie Anzeichen einer Entzündung aufwiesen. CIRT ist eine großartige Negativkontrolle, um grundsätzlich darauf hinzuweisen, dass Methotrexat nicht wirkt, wenn Sie keine Entzündung haben.”

In zukünftigen klinischen Studien, in denen Entzündungshemmer getestet werden, wird es wichtig sein, CRP oder andere Biomarker zu messen, um sicherzustellen, dass Patienten mit Entzündungen rekrutiert werden, sagte Verma. Soffer schlug sogar vor, dass CIRT den Tests von niedrig dosiertem Methotrexat zur Vorbeugung kardiovaskulärer Ereignisse nicht ganz ein Ende setzt.

“Wenn wir die Studie wiederholen würden, aber diesmal erhöhtes CRP zu einem Teil der Einschlusskriterien machen würden, wäre ich nicht völlig pessimistisch über den potenziellen Nutzen von Methotrexat”, sagte Soffer.

Zu TCTMD erklärte Ridker, dass sie bei der Entwicklung von CIRT und CANTOS bewusst Patienten mit stabilen Herz-Kreislauf-Erkrankungen auswählten — im Gegensatz zu ACS-Patienten, bei denen Entzündungen häufiger auftreten könnten -, da die Sorge bestand, dass ein entzündungshemmendes Mittel die Wundheilung beeinträchtigen könnte. Bei STEMI-Patienten beispielsweise könnten die entzündungshemmenden Mittel theoretisch die Wundheilung beeinträchtigen und zu einer Myokardruptur führen, die beide Studien effektiv beenden würde. Sie hatten gehofft, dass sie durch die Einbeziehung von Patienten mit Typ-2-Diabetes oder metabolischem Syndrom eine Patientenpopulation erfassen würden, die von einer entzündungshemmenden Therapie profitieren könnte.

Mit entzündungshemmenden Wirkstoffen vorankommen

Kaul seinerseits glaubt auch, dass die Entzündungshypothese vertretbar bleibt, sagte jedoch, dass die Validierung “impliziert, dass das Targeting von Molekülen, die an Entzündungen beteiligt sind, das kardiovaskuläre Risiko verringert.” Mit dieser neuesten Studie “betrachten wir mehr Null-Beweise und CIRT stärkt meinen Standpunkt”, bemerkte er.

Kaul sagte, es sei notwendig, dass therapeutische Optionen nicht unerschwinglich seien. Canakinumab, das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung seltener entzündlicher Erkrankungen zugelassen wurde, kostet 16.000 US-Dollar pro Monat. Die FDA lehnte kürzlich eine kardiovaskuläre Indikation für Canakinumab ab, obwohl Novartis nur eine Indikation für Patienten anstrebte, die auf die Therapie ansprachen (Patienten mit CRP-Spiegeln während der Behandlung unter 2 mg / l).

Zu TCTMD sagte Ridker, dass der Interleukin-1β-zu-Interleukin-6-Signalweg, auf den Canakinumab spezifisch abzielt, nicht nur von CANTOS, sondern auch von Mendelschen Randomisierungsdaten unterstützt wird. Es gibt auch umfangreiche biologische Untersuchungen, die zeigen, dass Interleukin-6-Spiegel das kardiovaskuläre Risiko vorhersagen.

“Ebenso wichtig ist, dass wir bereits Wirkstoffe vor und nach der Interleukin-1β-Hemmung haben”, sagte Ridker. “Wenn Sie stromaufwärts gehen, befinden Sie sich am NLRP3-Inflammasom und es gibt mehrere potenzielle oral verfügbare Medikamente in der Entwicklung als NLRP3-Inhibitoren. Das ist ziemlich aufregend, denn im Gegensatz zu einem monoklonalen Antikörper wären diese Medikamente relativ kostengünstig.” Darüber hinaus gibt es von der FDA zugelassene Interleukin-6-Inhibitoren, die zwar teurer sind, aber auch potenzielle Optionen darstellen.

“Wir haben jetzt ein sehr gutes Gefühl für das richtige Ziel”, sagte Ridker. “Das ist der biologische Gewinn von”, sagte Ridker.