Mit Gefahren von alltäglichen Gehirnerschütterungen aufgedeckt, Wissenschaftler Rennen, um Lösungen zu finden

Eine Beule am Kopf, wenn man auf der Treppe rutscht, von einem Skateboard fällt oder in eine offene Schranktür rennt, wird seit langem als vorübergehende Verletzung angesehen, die mit ein wenig Ruhe behoben wird.

Aber eine wachsende Zahl von Untersuchungen legt nahe, dass für manche Menschen sogar Gehirnerschütterungen, die mild erscheinen, schwerwiegende, lang anhaltende Folgen haben können, einschließlich eines erhöhten Risikos für Parkinson und Demenz.

In den Vereinigten Staaten besuchen jedes Jahr fast drei Millionen Menschen die Notaufnahme für traumatische Hirnverletzungen, wobei 70 bis 90 Prozent sogenannte leichte traumatische Hirnverletzungen (mTBI), besser bekannt als Gehirnerschütterungen, erleiden. Diese Zahlen berücksichtigen nicht die vielen Menschen, die Gehirnerschütterungen erleiden, aber keinen Arzt aufsuchen.

Forscher an der UC San Francisco gehören zu den Wissenschaftlern, die daran arbeiten zu verstehen, wie Gehirnerschütterungen langfristige Schäden verursachen – und wie sie behandelt werden könnten.

Aufdeckung des Langzeitrisikos

Die Gefahr schwererer Schädel-Hirn-Verletzungen im Krieg oder im Profisport ist gut dokumentiert, obwohl ihnen immer noch wirksame Behandlungen fehlen. Die neuen Enthüllungen betreffen leichte Kopfverletzungen, die auf dem Spielplatz oder beim morgendlichen Pendeln auftreten können.

Eine Gehirnerschütterung ist im Allgemeinen definiert als eine Veränderung der normalen Gehirnfunktion als Reaktion auf eine äußere Kraft auf den Kopf und beinhaltet nicht unbedingt einen Bewusstseinsverlust.

In zwei kürzlich durchgeführten groß angelegten Studien mit über 300.000 Menschen fanden UCSF-Forscher heraus, dass selbst eine einzige Gehirnerschütterung mit einem erhöhten Risiko für Parkinson und Demenz verbunden war.

Die Studien untersuchten Militärveteranen mit unterschiedlichen traumatischen Hirnverletzungen, einschließlich der Arten von Gehirnerschütterungen, die jeden Tag im zivilen Leben auftreten, sagte Kristine Yaffe, MD, Professorin für Psychiatrie, Neurologie und Epidemiologie, deren Labor die Studien durchführte. Frühere Studien in der Zivilbevölkerung identifizierten ähnliche langfristige Auswirkungen von Gehirnerschütterungen.

Unter den traumatischen Hirnverletzungen in Notaufnahmen sind die meisten das Ergebnis von Autounfällen, obwohl bei älteren Erwachsenen zwei Drittel von bodennahen Stürzen stammen.

Selbst Kopfverletzungen, die nicht auf einem CT–Scan oder MRT auftauchen – und viele nicht – können das Risiko für zukünftige neurologische Probleme erhöhen.

Auf der Suche nach dem fehlenden Glied

Jetzt, da Wissenschaftler wissen, dass es einen Zusammenhang zwischen Gehirnerschütterung und erhöhtem Risiko für neurologischen Verfall gibt, besteht die Herausforderung darin, zu entwirren, was dazwischen passiert.

Forscher schlagen mehrere mögliche Mechanismen vor, die Gehirnerschütterung und geistigen Verfall miteinander verbinden könnten. Vielleicht löst die Gehirnerschütterung eine Kaskade aus, die den abnormalen Proteinaufbau im Gehirn erhöht, ein häufiges Kennzeichen neurodegenerativer Erkrankungen. Die Gehirnerschütterung kann Entzündungen oder Gefäßveränderungen verursachen. Eine andere Theorie ist, dass die Verletzung das Gehirn insgesamt anfälliger machen könnte, was die Forscher einen Verlust der Gehirnreserve nennen.

Wahrscheinlicher ist es eine Kombination verschiedener Dinge bei verschiedenen Menschen. “Meiner Meinung nach wird sich herausstellen, dass es multifaktoriell ist”, sagte Raquel Gardner, MD, Assistenzprofessorin für Neurologie, die Hauptautorin der Parkinson-Studie war.

Aber die Zeit zwischen einer Verletzung und einem zukünftigen geistigen Verfall kann viele Jahre betragen.

“Die meisten Menschen, die Parkinson oder Demenz bekommen, bekommen es spät im Leben, so dass die Verzögerung zwischen einem TBI früh im Leben und einer neurodegenerativen Erkrankung Jahrzehnte dauern könnte”, sagte Gardner.

Patienten über einen längeren Zeitraum zu folgen, kann schwierig sein, und die Alternative, Patienten über ihre eigene Gehirnerschütterungsgeschichte und kognitive Veränderungen berichten zu lassen, kann unzuverlässig sein.

UCSF-Wissenschaftler versuchen, die Veränderungen zu erfassen, die zu einer neurodegenerativen Erkrankung führen, indem sie Menschen untersuchen, die im späteren Leben an TBI leiden und bei denen Veränderungen in kürzerer Zeit auftreten können. Eine neue Studie schreibt geriatrische Patienten mit einem Partner ein, der Veränderungen der neurologischen Symptome des Patienten vor und nach einer Gehirnerschütterung nachweisen und unsere bereits bestehende neurologische Störung ausschließen kann.

Die Forscher machen auch Fortschritte bei der Früherkennung von Gehirnerschütterungen und der ultimativen Herausforderung, wie sie ihren Schäden entgegenwirken können.

Ein besserer Weg zur Diagnose

Ein großer erster Schritt besteht darin, genau zu verstehen, wer eine Gehirnerschütterung hat – was nicht so einfach ist wie das Screening auf das Vorhandensein eines Virus oder Bakteriums.

Aber die UCSF-Forscher Daniel Lim, MD, PhD, und Geoffrey Manley, MD, PhD, arbeiten an einem Bluttest, der Hirnverletzungen direkt nach ihrem Auftreten erkennen könnte.

Die beiden konzentrieren sich auf die Verwendung langer, nicht kodierender RNAs (lncRNAs) – Moleküle, die bemerkenswert gewebespezifisch sind und bei Verletzungen aus einer Zelle austreten können. Charakteristische lncRNAs, die im Blut gefunden werden, können auf gebrochene Knochen, Muskelrisse oder Verletzungen von Organen wie Herz und Niere zurückgeführt werden. Ebenso würden gehirnspezifische lncRNAs im Blut auf eine Hirnverletzung hinweisen.

“Das Gehirn stellt eine ganze Reihe von lncRNAs her, die nirgendwo sonst im Körper vorkommen”, sagte Lim. “Wir haben erkannt, dass solch eine exquisite Gehirnspezifität lncRNAs als Biomarker für Gehirnerschütterungen attraktiv macht.”

Derzeit können Kopfverletzungen, die sich auf einem CT-Scan zeigen, durch Protein-Biomarker wie GFAP und UCH-L1 diagnostiziert werden, aber diese sind möglicherweise nicht empfindlich genug, um Gehirnerschütterungen zu erkennen, so Lim. Er hofft, dass lncRNAs einen empfindlicheren Biomarker für Gehirnerschütterungen bieten, der sogar spezifisch genug sein kann, um die Verletzung in bestimmten Regionen des Gehirns zu lokalisieren.

Mit Mitteln eines Weill Innovation Award haben die Forscher Blutproben von Dutzenden von Patienten gesammelt, die unterschiedlich schwere Hirnverletzungen erlitten haben. Die Forscher analysieren die Proben auf lncRNAs und identifizieren, welche nach einer Hirnverletzung am spezifischsten und am häufigsten vorkommen.

Letztendlich könnte ihre Arbeit zu einem tragbaren Bluttest führen, der sofort eine Gehirnerschütterung diagnostizieren könnte, vielleicht auf dem Feld bei einem Fußballspiel eines Kindes.

Große Lücke in der Versorgung

Derzeit sind die Möglichkeiten für jemanden, bei dem eine Gehirnerschütterung diagnostiziert wurde, begrenzt.

Forscher sagen, dass es wichtig ist, eine zweite Gehirnerschütterung zu vermeiden, bevor die erste heilt, da wiederholte Gehirnerschütterungen den Schaden vervielfachen. Kognitive Rehabilitationsübungen, wie speziell entwickelte Videospiele, können auch dazu beitragen, die Gehirnreserve zu steigern.

Nachsorge zur Behandlung von Symptomen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Depressionen und Angstzuständen kann laut Manley, Professor für Neurochirurgie, dazu beitragen, eine dauerhafte Behinderung zu verhindern. Manley ist der Principal Investigator der multizentrischen TRACK-TBI-Studie (Transforming Research Clinical Knowledge in Traumatic Brain Injury), der bisher größten präzisionsmedizinischen Studie zu TBI, die landesweit Tausende von Menschen aufspürt, die die Notaufnahme wegen eines Kopftraumas besuchen.

TRACK-TBI hat festgestellt, dass weniger als die Hälfte der Patienten, die die Notaufnahme wegen Gehirnerschütterung besuchen, innerhalb von drei Monaten eine Nachsorge erhielten, einschließlich Unterrichtsmaterialien und Arztbesuchen.

“Viele von denen, die nicht gesehen werden, leiden und brauchen medizinische Hilfe”, sagte er. “Es ist eine große Lücke in der Versorgung, die ein wichtiges Problem der öffentlichen Gesundheit in diesem Land darstellt.”

In den kommenden Jahren wird TRACK-TBI versuchen, einige entscheidende Fragen zu beantworten, wie den Wert von blutbasierten Biomarkern und fortschrittlichen MRT-Bildgebungstechniken in der Diagnose und die Rolle der Genetik. Es wird auch neue Phase-II-Medikamente in klinischen Studien testen.

Bei Mäusen Hinweise auf eine Heilung

Es gibt Hoffnungsschimmer, dass der Schaden durch Gehirnerschütterungen rückgängig gemacht werden kann.

Bei Mäusen, die Gehirnerschütterungen erlitten haben, konnte die Behandlung mit einem Molekül namens ISRIB (was für Integrated Stress Response InhiBitor steht) kognitive Schäden vollständig umkehren. Noch überraschender war, dass die Behandlung wirksam war, wenn sie Monate nach der Verletzung verabreicht wurde, was möglicherweise zu Jahren nach der Verletzung beim Menschen führen könnte, und die Umkehrungen scheinen dauerhaft zu sein. Diese Studien wurden auch durch einen Weill Innovation Award unterstützt.

“Wir waren überwältigt”, sagte Dr. Susanna Rosi, die die ISRIB-Studie gemeinsam mit dem Entdecker des Moleküls, Dr. Peter Walter, leitete. Ihr Team wiederholte das Experiment dreimal und testete auch verschiedene Tiermodelle der Gehirnerschütterung, nur um sicherzugehen, und sah die gleichen Ergebnisse.

” Trotz der Auswirkungen eines Traumas auf das Gehirn scheint es zumindest im Gehirn von Nagetieren Reserven zu geben, mit denen wir das Gehirn wieder zum Funktionieren bringen können “, sagte Rosi, die die neurokognitive Forschung am Brain and Spinal Injury Center leitet. Die erstaunlichen Ergebnisse bei Mäusen bieten Hoffnung, die Auswirkungen von TBI beim Menschen umzukehren.

ISRIB setzt eine normale biologische Reaktion zurück, die bei einer Hirnverletzung schief gehen kann.

Unter Stress aktivieren Zellen eine Stressreaktion, die die Produktion von Proteinen in den Zellen als vorübergehenden Schutzmechanismus abschaltet. Eine traumatische Hirnverletzung kann die Stressreaktion in Gehirnzellen chronisch aktivieren und die Fähigkeit des Gehirns beeinträchtigen, neue Erinnerungen zu bilden. ISRIB entfernt den Block und scheint die normale Gehirnfunktion wiederherzustellen.

Es ist immer noch unklar, wie die zelluläre Stressreaktion an neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt ist, obwohl bekannt ist, dass sie mit normalem Altern zunimmt, sagt Rosi.

Trotz der unbeantworteten Fragen, ob die ISRIB-Behandlungseffekte auf den Menschen übertragen werden, sagen die Forscher, dass sie im Allgemeinen optimistisch in Bezug auf die Zukunft der Gehirnerschütterungsbehandlung sind.

“Die Leute verstehen nicht, was für ein neues Feld das ist”, sagte Yaffe. Ihre Forschung gehört zu denen, die in den letzten Jahren die Öffentlichkeit für die Gefahren von Gehirnerschütterungen sensibilisiert haben.

“Wir müssen äußerst positiv sein, dass wir so viele Werkzeuge und Ressourcen haben, die wir vor fünf Jahren nicht hatten”, sagte Rosi und nannte hochauflösende Bildgebung, Einzelzellsequenzierung und präzisere Biomarker als wichtige Fortschritte.

Und ein Silberstreif am Horizont: Die Gehirnerschütterungsforschung kann Einblicke in die Bekämpfung von Parkinson und Demenz geben. “Im Gegensatz zu jedem anderen Risikofaktor, den wir für neurodegenerative Erkrankungen kennen, hat TBI einen bestimmten Zeitstempel”, sagte Gardner. “Es kann eine einzigartige Gelegenheit sein, zum frühestmöglichen Zeitpunkt einzugreifen.”