Nützlichkeit des Cholestanolspiegels bei der Diagnose und Nachsorge von Patienten mit zerebrotendinöser Xanthomatose / Neurología (Englische Ausgabe)

Einleitung

Die zerebrotendinöse Xanthomatose (CTX, OMIM # 213700) ist eine rezessive autosomale Erkrankung, die durch ein Defizit des von van Bogaert et al. beschriebenen mitochondrialen Enzyms Sterol-27-Hydroxylase (CYP27A1)1 hervorgerufen wird.2 im Jahr 1937.

Aus klinischer Sicht weisen Patienten mit CTX in der Regel eine Vorgeschichte von chronischem Durchfall seit der Kindheit auf.3 Im dritten Lebensjahrzehnt haben sie bilaterale Katarakte und Sehnenxanthome. Anschließend treten neurologische Symptome auf, die sehr unterschiedlich sein können: Ataxie, Paraparese, kognitive Beeinträchtigung, psychiatrische Störungen, Parkinson-Krankheit,4 Polyneuropathie, 5,6 Epilepsie und andere.1,3-5 Obwohl tendinöse Xanthome im Namen dieser Krankheit auftreten, fehlen sie häufig, so dass dies in keinem Fall die Diagnose ausschließt.7

Der primäre Stoffwechseldefekt bei CTX besteht in einer Veränderung der Synthese von Gallensäuren aus Cholesterin aufgrund von Mutationen im Gen CY27A1, das für das mitochondriale Enzym Sterol-27-Hydroxylase kodiert.1,8,9 Ein Mangel an CYP27A1 führt insbesondere zu einer Verminderung der Synthese von Chenodesoxycholsäure (CDCA) und einer Zunahme von Zwischenprodukten wie 7α-hydroxy-4-cholesten-3-on und seinem Oxidationsprodukt Cholestanol. Cholestanol wird auch direkt aus der Oxidation von Cholesterin hergestellt und sammelt sich in allen Geweben an, insbesondere im Gehirn, in der Lunge, in der Augenlinse und in den Sehnen von Patienten mit CTX.3 Geringe Mengen an Cholestanol sind in den meisten Geweben von Säugetieren vorhanden, und seine Absorption ist zusammen mit der von Phytosterolen beim Menschen äußerst gering.

Bei primärer biliärer Zirrhose und bei Cholestasie10,11 als Folge der Veränderung der Cholesterinhomöostase kann jedoch ein erhöhter Cholestanolspiegel im Plasma festgestellt werden. Andererseits sind der Cholesterinspiegel im Plasma und das Lipoproteinprofil bei CTX-Patienten normalerweise normal oder liegen unter dem Bereich (das Lipoproteinprofil ist normalerweise “anti-aterogen”).3

Die kraniale Magnetresonanztomographie (MRT) zeigt normalerweise eine Hyperintensität auf der Ebene der Zahnkerne und der Pyramidenbahnen.12 Einige Autoren haben den potenziellen Nutzen von Funktionstests wie DATSCAN beschrieben, um die Auswirkungen dieser Krankheit auf das zentrale Nervensystem zu bewerten.13

Die Behandlung mit CDCA, die die anomale Synthese von Gallensäure hemmt, ist wirksam zur Korrektur biochemischer Veränderungen14 und verlangsamt nach Ansicht einiger Autoren das Fortschreiten der Krankheit.3 Diese Behandlung ist normalerweise mit Hydroxymethylglutaryl-Co-Enzym-A- (HMG-CoA) -Reduktase-Inhibitoren verbunden.3

Obwohl Cholestanolspiegel seit vielen Jahren bei der Diagnose dieser Krankheit verwendet werden, wurde ihr möglicher prognostischer Wert und ihre Nützlichkeit zur Überwachung des Krankheitsverlaufs nicht umfassend untersucht. Wir präsentieren hier eine retrospektive Analyse spanischer Patienten mit CTX, um die Nützlichkeit des Cholestanolspiegels bei dieser Krankheit zu bewerten.

Patienten und Methoden

Insgesamt wurden 26 Patienten mit CTX (aus 19 Familien) untersucht; sie alle hatten zwischen 1995 und 2008 eine bestätigte molekulare Diagnose bei der galizischen Öffentlichen Stiftung für genomische Medizin in Santiago de Compostela und im Krankenhaus Ramón und Cajal in Madrid.

Ihre wichtigsten demografischen Daten (Geschlecht, familiäre Herkunft, Geburtsdatum, Alter bei Auftreten der Symptome, Alter bei Diagnose, Alter bei Tod) wurden alle aufgezeichnet, zusammen mit klinischen Informationen (Katarakte, Xanthome, Durchfall, Pyramidalismus, Ataxie, Parkinson-Krankheit, psychomotorische Verzögerung, kognitive Beeinträchtigung, psychiatrische Veränderungen, Polyneuropathie, Epilepsie), ergänzenden Tests (CT-Scan des Schädels, MRT des Schädels, MRT der Wirbelsäule, genetische Studie, neurophysiologische Studie) sowie die erhaltene Behandlung und ihr Fortschritt. Durch die erweiterte Disability Status Scale (EDSS) von Kurtzke15, die bei der Diagnose geschätzt wurde, war es möglich, den Grad der Behinderung bei diesen Patienten zu bewerten. Da diese Studie von Neurologen durchgeführt wurde und systemische Symptome wie Durchfall durch Gedächtnisverzerrungen beeinflusst werden, wurde das Erkrankungsalter ab dem Datum festgelegt, an dem die ersten neurologischen Symptome gemeldet wurden. Bei Patienten, die im Säuglingsalter mit Symptomen begannen (z. B. mit Rückständigkeit in der Schule) und sich nicht an ein genaues Alter erinnern konnten, wurde ihnen ein Alter von 12 Jahren als Erkrankungsalter zugewiesen.

Von den 26 diagnostizierten Patienten wurden nur 14 Fälle (5 Männer und 9 Frauen) für die vorliegende Studie ausgewählt; Sie waren diejenigen aus den 12 Familien, in denen bei der Diagnose eine Bestimmung des Cholestanolspiegels vorgenommen worden war. Von diesen 12 Familien kamen vier aus dem galizischen Raum, vier aus Castilla y León, zwei aus Andalusien, eine aus Extremadura und eine aus Castilla La Mancha. In nur 5 Fällen (36%) wurde das Vorliegen einer Blutsverwandtschaft festgestellt.

Die Cholestanolbestimmungen wurden größtenteils am Institut für Klinische Biochemie des “Hospital Clínico” in Barcelona durchgeführt. Cholestanol wurde zusammen mit den anderen Plasmasterinen nach alkalischer Hydrolyse und Extraktion mit organischem Lösungsmittel isoliert und anschließend mittels Kapillargaschromatographie in einem Agilent 7890 Chromatographen mit Flammendetektor, wie Trimethylsilylderivat (BSTFA 1%/TMCS in Pyridin Sigma), analysiert. Als Säule wurde eine DB1701 (S&W) verwendet. Als interner Standard wurde Epi-Coprostanol (Sigma) verwendet. Die Referenzwerte für Cholestanol (2 bis 12, 6 µmol / l) entsprechen Personen zwischen 1 und 60 Jahren, die nicht von einer Veränderung des Cholesterinstoffwechsels betroffen sind, wobei Werte zwischen 36 und 102 µmol / l für CTX diagnostisch sind. Darüber hinaus hatten die meisten Patienten Analysen für Gesamtcholesterin, Cholesterinfraktionen und Triglyceride durchgeführt.

Aufgrund der geringen Stichprobengröße wurde der Mann–Whitney-U-Test verwendet, um die Cholestanolspiegel zwischen den verschiedenen klinischen Gruppen zu vergleichen. Unter Verwendung der Spearman-Korrelation wurden die Cholestanolspiegel auf der Grundlage der verschiedenen quantitativen Variablen verglichen. Die statistische Signifikanz wurde für p

0,05 berücksichtigt, wobei immer die bilaterale Signifikanz verwendet wurde. Für die statistischen Analyseergebnisse

wurde das SPSS-Programm (Version 15.0 für Windows) (SPSS Inc.)verwendet Tabelle 1 enthält Einzelheiten zu den wichtigsten demografischen, klinischen, genetischen und biochemischen Daten der in diese Serie einbezogenen Patienten sowie deren Behandlung und Verlauf.

Bei den 14 Patienten mit CTX betrug das mittlere Alter des Auftretens ihrer neurologischen Symptome 20 Jahre (Bereich von 7 bis 50). Das mittlere Alter bei der Diagnose betrug 39 Jahre (Bereich: 14-54), so dass die mittlere Verzögerung zwischen dem Auftreten der Symptome und ihrer Diagnose 19 Jahre betrug. Vier Patienten waren in der Zeit zwischen ihrer Diagnose und der Durchführung dieser Studie gestorben.

Die am häufigsten auftretenden Indexsymptome waren Rückständigkeit in der Schule (43%), Gangveränderungen (29%) und epileptische Anfälle (21%). Ataxie (100%), Pyramidalismus (93%) und Katarakt (93%) waren die häufigsten Symptome (Tabelle 2). Nur 50% der Patienten hatten Xanthome. Das bei der Diagnose berechnete mittlere EDSS betrug 5,1 (Bereich: 3,5–9), was einer schweren Behinderung entspricht.

Die beiden als jeweils pathogene Mutationen betrachteten Sequenzierungsvarianten wurden in den 12 Familien identifiziert. Die häufigste Mutation war p.R395C, die in bis zu 25% der Allele (5 Familien) gefunden wurde.

Die gefundenen mittleren Cholestanolspiegel betrugen 106µmol/L (Bereich: 56-238) (Abb. 1). Eine signifikante negative Beziehung (r = -0,64; p≤0.013) wurde zwischen der Zeit, in der die Menschen an der Krankheit gelitten hatten, und ihrem Cholestanolspiegel festgestellt, dh der Cholestanolspiegel war umso niedriger, je länger die Krankheit vorlag (Abb. 2). Andererseits wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen Plasma-Cholestanol und dem Alter zu Beginn, bei der Diagnose oder beim Tod gefunden. Höhere Cholestanolspiegel (116 µmol / l, SD 65) wurden bei Frauen gefunden als bei Männern (87 µmol / l, SD 28), obwohl die geringe Stichprobengröße bedeutete, dass dieser Unterschied keine statistische Signifikanz erreichte. Andererseits ist bemerkenswert, dass die Cholestanolspiegel in der Gruppe der zum Zeitpunkt der Studie verstorbenen Patienten (63 µmol / l; Bereich: 56-82) signifikant niedriger waren als bei den gleichzeitig noch lebenden Patienten (123 µmol / l; Bereich: 63-238) (p≤0,01) (Abb. 3A).

Abbildung 1.

Cholestanolspiegel bei Diagnose.

(0.08 MB).

Abbildung 2.

Zusammenhang zwischen Krankheitsdauer und Cholestanolspiegel.

(0.09 MB).

Abbildung 3.

A: Cholestanolspiegel bei Diagnose in der Gruppe der verstorbenen Patienten und bei lebenden Patienten. B: Cholestanolspiegel bei Diagnose in den Gruppen von Patienten mit und ohne Xanthome.

(0.1 MB).

Höhere Cholestanolspiegel (147 µmol / l; SD 60) wurden bei den 6 Patienten mit Sehnenxanthomen gefunden, gegenüber 74 µmol / l (SD 23) als bei den 8 Patienten, die dies nicht taten (Abb. 3B) (p=0,01). Nur ein Patient von den 14 hatte keine Katarakte, und sein Cholestanolspiegel betrug 57 µmol / l, während der Mittelwert bei den anderen 11, die Katarakte hatten, 109 µmol / l betrug (SE 56), obwohl er keine statistische Signifikanz erreichte.

In Bezug auf neurologische Symptome konnte der Cholestanolspiegel nur mit dem Vorliegen einer Polyneuropathie in Verbindung gebracht werden. Bei den 3 Patienten ohne Neuropathie betrugen die gefundenen Spiegel 66 µmol / l (SD 16), während die 9 Patienten mit Neuropathie Spiegel von 118 µmol / l (SD 58) aufwiesen (p = 0, 052). In zwei Fällen reichte die Überprüfung der Anamnese nicht aus, um das Vorliegen einer Polyneuropathie zu bestätigen oder auszuschließen. Obwohl dieser Unterschied keine statistische Signifikanz erreichte, kann das Vorhandensein einer Polyneuropathie als Trend in Fällen mit höheren Cholestanolspiegeln im Serum angesehen werden. Es wurden keine Unterschiede in den Spiegeln auf der Grundlage der im Elektroneurogramm gefundenen Arten von Neuropathien gefunden. Es wurde kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den Cholestanolspiegeln und dem Grad der Behinderung gefunden, der zum Zeitpunkt der Diagnose durch das EDSS gemessen wurde (p = 0, 3).

Es wurde auch kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den Cholestanolspiegeln und den radiologischen Befunden (sowohl im kranialen CT-Scan als auch im kranialen MRT sowie im spinalen MRT) unter Verwendung evozierter Potentiale und des Elektroenzephalogramms gefunden.

In Bezug auf das Lipidprofil war dies in den meisten Fällen normal. Bei nur einem Patienten waren die Triglyceridspiegel etwas hoch (175 mg / dl; Nein.: 40-160mg / dl), wobei der mittlere Triglyceridspiegel 92mg / dl beträgt. Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin wurden in allen Fällen als normal befunden, mit Mitteln von 174 mg / dl (Nr.: 120-220mg/dl) und 92.6mg/dL (Nein.: 60-190mg/dL), beziehungsweise. Ein Patient zeigte niedrige HDL-Cholesterinwerte (24 mg / dl; Nein.: 30-100 mg / dl) mit einem mittleren HDL-Cholesterinspiegel von 59 mg / dl. Es wurde keine Korrelation zwischen den Cholestanolspiegeln und den Cholesterinspiegeln, ihren Fraktionen und Triglyceriden gefunden.

Von diesen 14 Patienten erhielt einer (7, 1%) nur Vitamin E (sehr späte Diagnose; er starb kurz nach der Diagnose), zwei (14, 3%) erhielten nur CDCA, 8 (57, 17%) die Assoziation von CDCA und einem Statin, während drei (21.4%) erhielten die Assoziation von CDCA, einem Statin und Vitamin E. Alle Patienten, die mit CDCA behandelt wurden, erhielten die Standarddosis (750 mg), mit Ausnahme eines Patienten, der 500 mg erhielt (Patient 11-1) und ein anderer, der 1000 mg erhielt (Patient 9-1).

Bei 8 der Patienten (57%)wurde nach Beginn der Behandlung mindestens eine weitere Bestimmung der Cholestanolspiegel durchgeführt, um deren Fortschreiten zu überwachen, wobei in allen Fällen eine signifikante Reduktion und in drei von ihnen sogar eine Rückkehr zu normalen Werten beobachtet wurde (37, 5%). Die beobachtete mittlere Reduktion betrug 91µmol/l (Bereich: 29-193) über eine mittlere Zeit von 34 Monaten (Spanne: 7-94) (Abb. 4). Trotz der signifikanten Senkung der Cholestanolspiegel bei den 8 überwachten Patienten stabilisierte sich nur einer von ihnen (12, 5%) aus klinischer Sicht.

Abbildung 4.

Schwankungen der Cholestanolspiegel nach Einführung der CDCA-Behandlung.

(0.11 MB).

Weltweit stabilisierten sich trotz Behandlung nur 4 der 14 Patienten in der Serie (28, 6%). Darüber hinaus waren 4 Patienten (28,6%) im Zeitraum zwischen der Diagnose und dem Beginn der vorliegenden retrospektiven Studie gestorben, mit einem Durchschnittsalter bei Tod von 51 Jahren (Bereich: 47-56).

Diskussion

Ziel der vorliegenden Studie war es, den möglichen Zusammenhang zwischen den Plasmaspiegeln von Cholestanol und einer Reihe klinischer Parameter und Prognosen bei CTX zu analysieren. Zu diesem Zweck führten wir eine retrospektive Untersuchung durch, indem wir die Fallgeschichten von 14 spanischen Patienten mit einer genetischen und biochemischen Diagnose der Krankheit überprüften.

Lipidprofile waren bei den meisten Patienten normal. Dies stimmt mit dem überein, was zuvor in der medizinischen Literatur veröffentlicht wurde, was darauf hindeutet, dass der Cholesterinspiegel und seine Fraktionen bei Patienten mit CTX normalerweise normal oder etwas niedrig sind.3,16

Der mittlere Cholestanolspiegel betrug 106 µmol / l, so dass die Spiegel bei allen untersuchten Patienten mit CTX erhöht waren (zwischen dem 5- und 20-fachen des oberen Normalitätswerts). Erhöhte Cholestanolspiegel sind nicht ausschließlich auf CTX beschränkt und können beispielsweise bei Lebererkrankungen, Phytosterolämie, Hypothyreose und Typ-II-familiärer Hyperlipoproteinämie beobachtet werden.11,17 Moderate Erhöhungen wurden auch bei asymptomatischen heterozygoten Trägern gefunden, wenn auch nie so niedrig wie die Mindestwerte, die bei den Patienten mit CTX festgestellt wurden.18,19

Bei Patienten mit Xanthomen, Katarakten und Polyneuropathie wurden höhere Cholestanolspiegel festgestellt. Diese Befunde legen nahe, dass die Akkumulation von Cholestanol auf der Ebene der Sehnen, der Augenlinsen und des peripheren Nervensystems mit höheren Cholestanolspiegeln im Kreislauf zusammenhängt; das heißt, die Akkumulation von Cholestanol in Geweben wäre bei Patienten mit sehr erhöhten Spiegeln begünstigt.

Es fällt auf, dass zum Zeitpunkt der Diagnose kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Cholestanolspiegel und dem Grad der Behinderung, gemessen auf der EDSS-Skala, festgestellt wurde. Obwohl häufig davon ausgegangen wird, dass höhere Cholestanolspiegel mit einer schlechteren funktionellen Prognose zusammenhängen, stützen die Ergebnisse unserer Serie diese Interpretation nicht. Nichtsdestotrotz weist die verwendete Skala große Einschränkungen auf, da sie die motorischen Symptome gegenüber den übrigen nichtmotorischen Symptomen übermäßig betont und daher die Komplexität der Krankheit unterschätzt.

Einige Autoren haben die Überwachung des Cholestanolspiegels für die therapeutische Nachsorge von Patienten verwendet.20 Bei den 8 Patienten unserer Serie, bei denen nach Therapiebeginn mindestens eine zusätzliche Bestimmung vorgenommen wurde, war die Reduktion signifikant, bei dreien sogar wieder normal. Es ist daher auffällig, dass es trotz sehr erhöhter Spiegel möglich ist, mit derselben CDCA-Dosis (die Standarddosis betrug 750 mg) eine signifikante Reduktion zu erreichen. Die Erhöhung der CDCA-Dosen in Fällen, in denen sich die Spiegel nicht normalisieren, ist ein strittiger Punkt: die biochemische Verbesserung korrelierte nicht mit einer symptomatischen Verbesserung, da sich nur ein Patient klinisch stabilisieren konnte. Dieser Patient war im Alter von 14 Jahren diagnostiziert worden und ist derzeit 22, so dass der Hauptfaktor, der die Stabilisierung bestimmt, der frühe Beginn der Behandlung gewesen sein könnte.

In der Gruppe der verstorbenen Patienten wurden im Vergleich zu den noch lebenden Patienten signifikant niedrigere Cholestanolspiegel festgestellt. In Anbetracht dessen, dass die Patienten, die gestorben sind, diejenigen sind, bei denen die größte Verzögerung diagnostiziert wurde; dies könnte darauf hindeuten, dass in den fortgeschrittenen Stadien der Krankheit möglicherweise der Cholestanolspiegel sinkt. Dies stimmt mit der negativen Korrelation zwischen der Zeit seit Beginn der Erkrankung und den Plasmaspiegeln überein: Patienten mit einer längeren Krankheitsgeschichte wiesen niedrigere Cholestanolspiegel auf.

Eine andere mögliche Erklärung könnte sein, dass die am stärksten betroffenen Patienten diejenigen sind, bei denen größere Mengen an Cholestanol in den verschiedenen Geweben (Augenlinse, Sehnen, Gehirn) abgelagert sind und deshalb niedrigere Cholestanolspiegel im Blut zirkulieren. Unsere Daten zeigen auch eine schlechte Korrelation zwischen den Plasmaspiegeln von Cholestanol und der funktionellen Prognose. Der Grund, warum Cholestanol selektiv in bestimmten Geweben (z. B. im Nervengewebe und insbesondere in den Zahnkernen) abgelagert wird und warum einige Patienten anfälliger für diese Gewebeansammlung sind, die Ursache irreversibler zerebraler Läsionen (neuronaler Verlust, Ansammlung von Lipidkristallen), die in mehreren autopsiebasierten Studien beschrieben wurden12,21,22 ist noch unbekannt.

Daher ist bei der Interpretation der Signifikanz der Cholestanol-Plasmaspiegel bei Patienten mit CTX Vorsicht geboten. Erhöhte Spiegel sind sehr nützlich für die Diagnosestellung, haben jedoch keinen prognostischen Wert (d. H. Höhere Spiegel hängen nicht unbedingt mit einer schlechteren funktionellen Situation zusammen) und ermöglichen keine Überwachung der klinischen Wirksamkeit der Behandlung (Normalisierung der Spiegel geht nicht immer mit einer klinischen Stabilisierung einher). Andererseits können sie zur Anpassung der CDCA-Dosierung sowie zur Überprüfung der therapeutischen Compliance nützlich sein.

Die Auswertung unserer Ergebnisse bringt einige Einschränkungen mit sich. Erstens gibt es eine beträchtliche Datenstreuung, da die Cholestanolspiegel jedes Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose bestimmt wurden, was jeweils einem anderen Zeitpunkt im natürlichen Krankheitsverlauf und in verschiedenen Altersstufen entspricht. Zweitens kennen wir nicht die Kurve des natürlichen Verlaufs dieser Ebenen im Verlauf der Krankheit. Obwohl unsere Ergebnisse auf einen anfänglichen Anstieg des Beginns der Symptome und anschließend auf einen allmählichen Rückgang im Verlauf der Krankheit hindeuten, lässt das transversale Design der Studie diese Hypothese nicht bestätigen. Schließlich schränkt die geringe Stichprobengröße (aufgrund der geringen Prävalenz der Krankheit) die statistische Analyse der Daten ein. Daher sind zusätzliche prospektive Studien mit umfangreicheren Serien und detailliertem Follow-up erforderlich, um den klinischen Wert der Cholestanolspiegel für die Prognose und Überwachung von Patienten mit CTX genauer zu dokumentieren.

Interessenkonflikt

Die Autoren haben keinen Interessenkonflikt zu erklären.