Neue Erkenntnisse zu wenig bekanntem, aber häufigem Geburtsfehler: Angeborener Zwerchfellbruch

25. März 2015 12:00 Uhr

Hören Sie ein Interview über die Forschung auf dem Scope Radio.

(Salt Lake City) – Angeborene Zwerchfellhernie (CDH) ist nicht so bekannt wie Muskeldystrophie und Mukoviszidose, aber wie sie ist es ein lebensbedrohlicher Geburtsfehler, und ist genauso häufig. CDH tritt bei einer von 2.500 Geburten auf und bewirkt, dass Darm und Leber durch ein defektes Zwerchfell in die Brusthöhle ragen, wo sie die Lunge stören.

Obwohl viele genetische Mutationen mit CDH in Verbindung gebracht wurden, ist eine neue Studie der University of Utah School of Medicine die erste, die eine Verbindung zwischen genetischer Variation und einem physiologischen Mechanismus aufzeigt, der zu Defekten im Zwerchfell führt. Die Forschung weist auf eine entscheidende Rolle des Bindegewebes bei CDH und bei der Steuerung der normalen Entwicklung des Zwerchfells hin. Diese Ergebnisse werden in Nature Genetics veröffentlicht.

Forschung wie diese könnte Ärzten sagen, wann und wie CDH in der fetalen Entwicklung auftritt, was die Tür zu vorbeugenden Behandlungen öffnet. “Wir haben gelernt, dass diese Defekte sehr früh auftreten – viel früher als bisher angenommen”, sagt Gabrielle Kardon, Ph.D., Associate Professor für Humangenetik und Principal Investigator der Studie. Sie betonte, dass es derzeit keine therapeutischen Interventionen gibt, um CDH zu verhindern, und selbst mit chirurgischem Patchen der Zwerchfelle tötet CDH “lautlos die Hälfte der betroffenen Babys” – unter Bezugnahme auf die 50-prozentige Sterblichkeitsrate mit dieser Erkrankung. Ihr Labor ist bereit zu testen, ob Medikamente den Geburtsfehler in Tiermodellen verhindern können.

Die Studie begann mit einer Entwicklungsfrage: wie wird das Zwerchfell gebaut, wenn der Embryo wächst? Das Zwerchfell ist der einzige essentielle Skelettmuskel. Es ist notwendig für die Atmung und wirkt als Barriere, die Leber und Eingeweide von Herz und Lunge trennt. Während bekannt ist, dass das reife Zwerchfell aus einem gewölbten Muskel besteht, der von Bindegewebe umgeben ist, das an Sehnen und Knochen anhaftet, war die Entwicklung des Zwerchfells ein Rätsel. Die Forscher markierten genetisch verschiedene Zellpopulationen in Mäusen, eine Technik, die verwendet wurde, um zu visualisieren, wie die Zellen zusammenkommen, um das Zwerchfell zu bilden. Überraschenderweise fanden sie heraus, dass die Bindegewebszellen der Schlüssel sind: Sie senden molekulare Signale, die den Muskelzellen sagen, wie sie sich richtig zusammensetzen sollen.

Wenn Bindegewebe für die normale Entwicklung des Zwerchfells wichtig ist, könnte es auch an CDH beteiligt sein. “Wir haben viele Daten, die darauf hindeuten, dass CDH auf genetische Mutationen zurückzuführen ist”, sagt Kardon. “Aber es gibt keine Linie, die die genetische Mutation mit dem Zwerchfelldefekt verbindet.” Das Team sah, dass bei Mäusen die Bindegewebszellen des Zwerchfells ein Gen, Gata4, exprimierten. Mutationen in demselben Gen wurden stark mit CDH beim Menschen korreliert. Dies deutete darauf hin, dass genetische Defekte im Bindegewebe eine Ursache für CDH sein könnten.

Sie testeten ihre Hypothese, indem sie das Gata4-Gen in den Bindegewebszellen stummschalteten und beobachteten, wie sich dies auf die Entwicklung auswirkte. In jedem Fall, in dem das Gata4-Gen “ausgeknockt” wurde, entwickelte die Maus einen Bruch im Zwerchfell.

Aber wie entsteht die Hernie? Überraschenderweise entwickelten sich die Hernien nicht wie angenommen aus einem Loch im Zwerchfell. Ohne Gata4 im Bindegewebe entwickelt sich der Muskel unvollständig – es entsteht eine lokalisierte Region, die vollständig aus Bindegewebe besteht. Wenn die wachsende Leber auf diese Schwachstelle drückt, gibt das Zwerchfell schließlich nach und die Leber wölbt sich durch.

Ihre genetischen Studien, unterstützt durch Computermodelle, die in Zusammenarbeit mit Bioingenieuren erstellt wurden, zeigen, dass CDH nur entsteht, wenn eine schwächere Region des Bindegewebes von stärkerem Muskelgewebe umgeben ist; kontraintuitiv entwickelten Diaphragmen, die vollständig aus Bindegewebe bestehen, keine Hernien. Diese Ergebnisse zeigen, dass kleine Defekte in der Muskelentwicklung zu Hernien führen, was die Behebung des zugrunde liegenden Problems möglicherweise zugänglicher macht. “Mit unserem Tiermodell von CDH sind wir jetzt in einer ausgezeichneten Position, um Therapien zu testen und CDH-Patienten Hoffnung zu geben”, sagt Kardon.

Das Zwerchfell ist nicht nur überlebenswichtig für Säugetiere, sondern auch einzigartig für sie. Dies stellt ein interessantes evolutionäres Problem dar. “Sie schauen auf unsere nächsten Vorfahren und es gibt nichts”, sagt Kardon. “Wie kommt es, dass eine große Struktur, von der wir völlig abhängig sind, sehr schnell und vollständig erscheint?” Alle Säugetiere haben voll ausgebildete Muskelmembranen, während unsere jüngsten Vorfahren (Vögel und Reptilien) nur ein Septum aus Bindegewebe haben. Da diese Forschung darauf hindeutet, dass jede Übergangsstruktur zwischen diesen beiden Zuständen anfällig für tödliche Hernien wäre, liefert sie Beweise für die rasche evolutionäre Entwicklung des Zwerchfells.

# # #

Diese Arbeit wurde von der University of Utah, March of Dimes, und dem National Institute of Child Health and Development, NIH, ermöglicht.

Muskelbindegewebe steuert die Entwicklung des Zwerchfells und ist eine Quelle angeborener Zwerchfellhernien. A. Merrell, B. Ellis, Z. Fuchs, J. Lawson, J. Weiss, G. Kardon, Nature Genetics März 25, 2015

Hören Sie das Scope-Radio für weitere Informationen über angeborene Zwerchfellhernie

• Neue Einblicke in kongentiale Zwerchfellhernie (Gabrielle Kardon, PhD)
• Angeborene Zwerchfellhernie: Ihre grundlegenden Fragen beantwortet (University of Utah Health Care Physician, Stephen Fenton, MD)
• Was Sie nach einem Schlaganfall wissen müssen CDH-Diagnose (Stephen Fenton, MD)
• Ein ungeborenes Kind mit CDH: “Die einsamste Diagnose”(CHERUBS-Vertreter, Josh Hensley)
• Unterstützung für CDH-Eltern (CHERUBS-Vertreter, Josh Hensley)

VIDEOS

Herniationsmodell, das zeigt, dass dünnere, schwächere Regionen mit Bindegewebe, aber ohne Muskel als Reaktion auf den Druck der wachsenden, darunter liegenden Leber herniieren

Struktur des embryonalen Mausdiaphragmas mit Muskel in Rot, Sehne in Grün und Nerven in Blau.

Herniationsmodell bei angeborener Zwerchfellhernie (CDH)

CDH ist ein häufiger Defekt, der bei 1 von 2.500 Geburten auftritt, und 50 Prozent Patienten sterben an damit verbundenen Komplikationen. Forschungen der University of Utah liefern neue Informationen darüber, wie CDH entsteht, und eröffnen Wege für die Erforschung therapeutischer Interventionen.