Oncology Letters

Einleitung

In den USA ist Eierstockkrebs die häufigste Ursache für gynäkologische Krebssterblichkeit. Insgesamt wurden im Jahr 2018 ~ 22.240 neue Fälle von Eierstockkrebs diagnostiziert, und es gab 14.070 Todesfälle. Insgesamt sind 90% der Ovarialkarzinome epithelial(1). Klarzelliges Karzinom (CCC), eine Art von epithelialem Ovarialkarzinom, wurde anfänglich als Mesonephroid bezeichnet (2) und 1973 von der Weltgesundheitsorganisation offiziell als eine historisch unterschiedliche Art von Ovarialkarzinom definiert (3). Neben CCC gibt es drei weitere Haupttypen von epithelialen Ovarialkarzinomen: i) Seröses Karzinom (SC); ii) endometrioides Karzinom (EC); und iii) muzinöses Karzinom (MC), und jedes weist unterschiedliche klinisch-pathologische Merkmale und Gesamtüberlebensraten auf. Daher wurde der histologische Zelltyp als wichtiger prognostischer Faktor bei Eierstockkrebs angesehen. Frühere Berichte haben gezeigt, dass CCC nur 8-10% aller epithelialen Ovarialkarzinome in den USA ausmacht (4) und die Mehrzahl der Fälle in einem frühen Stadium (Stadium I–II) diagnostiziert wird (5);Die Überlebensraten von CCC bleiben jedoch umstritten. Soweit wir wissen, ist Eierstockkrebs in den USA eine der häufigsten Todesursachen bei malignen Erkrankungen bei Frauen (6). Die Sterblichkeitsrate von Patienten mit Eierstockkrebs ist mit platinbasierter Chemotherapie dramatisch um 33% zurückgegangen, von 10 pro 100.000 im Jahr 1976 auf 6,7 pro 100.000 im Jahr 2015 (1), aber Patienten mit CCC sind gegen die meisten Krebsmedikamente resistent (7). Daher ist es wichtig, die prognostischen Faktoren von CCC zu evaluieren, um optimale Behandlungsstrategien zu entwickeln. Ziel der vorliegenden Studie war es, die klinisch-pathologischen Merkmale und Überlebensergebnisse von Patienten mit ovariellem CCC mit Patienten mit anderen Arten von epithelialem Krebs zu vergleichen. Die Prognose von Patienten mit CCC war günstiger im Vergleich zu Patienten mit SC und schlechter im Vergleich zu Patienten mit MC im Stadium I; während im Stadium III–IV die gegenteiligen Ergebnisse beobachtet wurden.

Patienten und Methoden

Patienten

Klinisch-pathologische Daten von Frauen, bei denen zwischen 2004 und 2014 Ovarian CCC oder andere epitheliale Krebsarten diagnostiziert wurden, wurden aus der Datenbank Surveillance, Epidemiology and End Results(SEER) (seer.cancer.gov ). Personen, die die folgenden Einschlusskriterien nicht erfüllten, wurden von der vorliegenden Studie ausgeschlossen:i) Eierstockkrebs als erste und einzige Krebsdiagnose; ii)pathologische Bestätigung einer der vier Arten von epithelialem Eierstockkrebs; und iii) pathologische Daten enthielten spezifischeüberlebenszeit, Grad, American Joint Committee on Cancer Stage, Tumor-Node-Metastasis Stage, ethnische Zugehörigkeit und Krebs Antigen 125(CA125) Status. Insgesamt wurden 27.290 Patienten mit CCC, SC, EC oder MC identifiziert (Abb. 1).

Daten wie Alter bei Diagnose, ethnische Zugehörigkeit, Ehestatus, Lateralität, Grad, Stadium, Operation, Bestrahlung, Chemotherapie, CA125-Status und Überleben wurden analysiert. Die Patienten wurden basierend auf dem Alter bei der Diagnose in zwei Gruppen eingeteilt: i) < 65 Jahre; und ii)≥65 Jahre. Die Ethnien wurden in vier Gruppen eingeteilt: i) Weiß; ii) schwarz; iii) Asiatisch; und iv) andere. Die verwendeten ICD-O-3 Histologiecodes waren ‘clear cell’ (8310-8313), ‘serous’ (8441-8442,8460-8462), ‘endometrioid’ (8380-8383) und ‘mucinous’ (8470-8482).

Statistische Analyse

Klinisch-pathologische Merkmale wurden unter Verwendung des χ2-Tests von Pearson zwischen Gruppen verglichen. Die Kaplan-Meier-Methode wurde verwendet, um die Überlebensverteilung des Patienten zu berechnen, und die Signifikanz wurde mit dem Log-Rank-Test getestet. Die Unterschiede in der eingeschränkten mittleren Überlebenszeit (RMST) und den Landmark-Analysen wurden zur Quantifizierung des Behandlungseffekts verwendet. Multivariate Analyse wardurchgeführt mit dem COX Proportional Hazards Modell. Hazard Ratios(HRs) und 95% Konfidenzintervalle wurden berichtet. Ein zweiseitiger P < 0,05 wurde als statistisch signifikanter Unterschied angesehen. Die statistische Analyse wurde mit R Version 3.4.3 (R Foundation for Statistical Computing) durchgeführt.

Ergebnisse

Demografie und klinische Merkmale der Studienpopulation

Insgesamt 27.290 Patienten aus der SEER-Datenbank erfüllten die Zulassungskriterien zwischen 2004 und 2014, darunter 2.424 Patienten mit CCC (8,9%), 3.505 Patienten mit EC (12,8%), 2.379 Patienten mit MC (8,7% ) und 18.982 Patienten mit SC (69,6%). Die demografischen und klinischen Merkmale sind in den Tabellen I und II dargestellt. Signifikante Unterschiede wurden im Alter bei Diagnose, ethnischer Zugehörigkeit, Familienstand, Lateralität, Grad, Stadium, Operation der primären Stelle, Lymphadenektomie, Bestrahlung, Chemotherapie und CA125-Status durch Vergleich der vier Arten von epithelialem Ovarialkarzinom festgestellt. Wie in Tabelle I gezeigt, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 58 Monate. Patienten mit CCC zeigten bei der Diagnose ein jüngeres Alter (79,9%< 65 Jahre), insbesondere im Vergleich zu Patienten mit SC (57,1%)(P < 0,001). Patienten weißer ethnischer Zugehörigkeit machten den größten Teil ausBevölkerung von Patienten mit EC (83,7%). Der Anteil an CCC war bei Patienten asiatischer Ethnizität gegenüber weißen, Schwarzen und anderen Ethnien signifikant erhöht (19,4 vs. 8,2, 5,1 bzw. 9,8%; P < 0,001). Die Tumoren von Patienten mit CCC befanden sich wahrscheinlicher auf einer Seite des Eierstocks (84,8%), was EC (79,7%) und MC (83,3%) ähnelte, während SC-Tumoren den entgegengesetzten Trend aufwiesen. Patienten mit CCC und SC präsentierten primär Grad III und IV schlecht differenzierte Tumoren (53,6 bzw. 66,4%) im Vergleich zu Patienten mit EC (29,9%) undPatienten mit MC (12,9%). Auf die Stufen I und II entfielen 68,7, 74,7 und 73.4% der CCC-, EC- und MC-Fälle. Jedoch ~ 83.2%Patienten mit SC zeigten ein fortgeschrittenes Stadium (Stadium III–IV). Insgesamt zeigten 58,5% der Patienten mit CCC Tumoren im Stadium I. Stufe 0-1 wurde bei 62,1% der Patienten mit CCC, 59,8% der Patienten mit EC, 69,1% der Patienten mit MC und 11,2% der Patienten mit SC (P < 0,001) gefunden, aber die Mehrheit der Patienten mit SC (77,2%)präsentierte sich im T3-Stadium. Von allen Patienten hatten 93,5% eine primäre Operation, und insgesamt wurde bei Patienten mit CCC häufiger eine Lymphadenektomie oder Lymphknotenbiopsie durchgeführt (74,4%). Strahlung war seltenbei allen Patienten durchgeführt. Erhöhte CA125-Spiegel wurden in57,6% der CCC-, 60, 7% der EC-, 49, 5% der MC- und 75, 6% der SC-Fälle beobachtet.

Tabelle I. Merkmale von Patienten mitepithelialem Ovarialkarzinom aus der SEER-Datenbank.

Tabelle II. Fünf-Jahres-OS und DSS von epithelialen Ovarialkarzinom-Patienten.

Vergleich der Überlebensraten ZWISCHENCCC und anderen epithelialen Krebsarten

Patienten mit CCC, EC, MC und SC hatten insgesamt 5-Jahres-Überlebensraten von 63,6, 76,7, 67,8 bzw. 39,8% und krankheitsspezifische Überlebensraten von 66,4, 80,3, 71,4 bzw. 42,4%. Kaplan-Meier-Diagramme wurden verwendet, um die Gesamtüberlebensraten (OS) und das krankheitsspezifische Überleben (DSS) in diesen vier histologischen Subtypen von epithelialem Ovarialkarzinom zu bewerten (Abb. 2). Wie die Diagramme veranschaulichen, waren OS und DSS bei Patienten mit SC beide niedriger, was darauf hindeutet, dass Patienten mit SC die schlechteste Prognose hatten. Darüber hinaus hatten Patienten mit EC die beste Prognose der vier Patientengruppen und es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen CCC- und MC-Prognosen. Bei stufengerechter Einstellung durch paarweisen Vergleich (Fig. 3 und 4), die OS-Rate von Patienten mit scsignifikant verringert im Vergleich zu Patienten mit CCC mit Stageei, vor allem nach 60 Monaten (Landmark-Analyse, HR= 2,079, P=0,001) (Abb. 3A-a und A-b).Bei Patienten mit Tumoren im Stadium III und IV (Abb. 3C und D) waren die Unterschiede zwischen Patienten mit SC und Patienten mit CCC basierend auf der RMST-Analyse signifikant (die Differenz der RMST betrug 7,588 Monate für Stadium iii und 15,445 Monate für Stadium IV; dargestellt als schattierte Bereiche, P < 0,001). Es gab keinen signifikanten Unterschied für Patienten mitkrebs im Stadium II (Abb. 3B).In ähnlicher Weise wurde beim Vergleich von CCC mit MC festgestellt, dassdie Prognose von Patienten mit CCC im Vergleich zu den Patienten mit MC im Stadium I schlechter war (Abb.4), mit RMST-Differenzen von -3,434 Monaten (P=0,020; Abb. 4A-a und A-b), während Patienten im Stadium III und IV entgegengesetzte Trends aufwiesen: Die Prognose von Patienten mit CCC war günstiger als die von Patienten mit MC (RMST-Unterschied, 10,85 Monate bzw. 8,43 Monate) (Abb. 4C und D). Die5-Jahres-OS- und DSS-Raten sind in Tabelle II. In der gesamten Studiengruppe, die5-Jahres-OS- und DSS-Raten von Patienten < 65 Jahre vs. die ≥65jahre waren 57,9 vs. 34,1% (OS) und 59,9 vs. 38,2% (DSS). Patienten asiatischer Ethnizität hatten eine leicht erhöhte 5-Jahres-OS- und DSS-Rate im Vergleich zu Patienten weißer und schwarzer Ethnizität (OS, 58,9 vs. 49,0 und 38,3% und DSS, 62,1 vs. 51,9 und 41,5%). Tumoren, die nur auf einer Seite angezeigt waren, waren mit einer günstigeren Prognose verbunden als solche auf bilateralen oder gepaarten Seiten (OS, 61,4 vs. 36,2%; DSS, 64,8 vs.38,5%). Frauen mit den Klassen I-II, III und IV hatten 5-Jahres-OS-Raten von 69,4, 42,2 und 43,5% und 5-Jahres-DSS-Raten von 73,0, 44,9 und 45,7%. Patienten, die sich einer Lymphadenektomie oder Lymphknotenbiopsie unterzogen, hatten eine 5-Jahres-OS-Rate von 61,7% und eine 5-Jahres-DSS-Rate von 64,3%. Die Chemotherapie hatte keinen Einfluss auf die Prognose. CA125 spielte eine wichtige Rolle beim Überleben von Patientinnen mit Eierstockkrebs, und das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug bei CA125-positiven Patientinnen 43,8 % gegenüber 78,8% bei CA125-negativen Patientinnen.

Eine multivariate Analyse unter Verwendung der Cox proportionalhazards-Modelle wurde durchgeführt, um die Auswirkungen prognostischer Faktoren auf OS- und DSS-Raten zu untersuchen (Tabelle III). Sowohl für OS als auch für DSS waren ein älteres Alter bei der Diagnose, ein höherer Grad, ein fortgeschrittenes Stadium, ein Mangel an Operationen und höhere CA125-Spiegel mit schlechteren Ergebnissen verbunden (P < 0,001). Im Vergleich zu CCC war die Prognose von EC günstiger, während zwischen MC und CCC kein signifikanter Unterschied festgestellt wurde, der mit der Subgruppenanalyse übereinstimmte. Dasprognose von SC war günstiger im Vergleich zu der von CCC in dermultivariaten Analyse, aber schlechter in der Untergruppenanalyse.

Tabelle III. Multivariate Analyse von OS- und Dssprädiktoren unter Verwendung des Cox-Proportional-Hazard-Modells.

Diskussion

CCC ist ein seltener Tumor des Eierstocks, der> 5% aller Eierstockkrebserkrankungen und 10% der epithelialen Eierstockkrebserkrankungen in westlichen Ländern ausmacht (8). Mehrere frühere Studien ergaben, dass eine relativ hohe Inzidenz von Erkrankungen im Frühstadium, eine große Beckenmasse, eine Assoziation mit Endometriose und eine höhere Inzidenz von Lymphknotenmetastasen Merkmale von CCC sind, die sich von anderen epithelialen Krebsarten unterscheiden (4,9–11). Die mit der CCC-Prognose verbundenen Merkmale bleiben aufgrund der geringen Anzahl der in früheren Berichten untersuchten Patienten unklar. Daher wurden in der vorliegenden Studie die klinisch-pathologischen und prognostischen Merkmale von CCC retrospektiv in der SEERdatabase untersucht und 2.424 Fälle von CCC mit 24.866 Fällen anderer epithelialer Krebsarten verglichen. Die vorliegende Studie ergab, dass Patienten mit CCC des Eierstocks tendenziell in einem jungen Alter diagnostiziert wurden, mit einer einseitigen Masse, in einem frühen Stadium der Krankheit und bei einem hohen Krankheitsgrad, und die meisten Patienten mit CCC waren negativ für CA125 und überwiegend asiatischer Abstammung. Die vorliegenden Ergebnisse stimmten teilweise mit bestimmten früheren Studien überein.Sugiyama et al (12) untersuchten 101 Patienten mit CCC, darunter 48,5% im Stadium I. Darüber hinaus untersuchten Chan et al (13) 1.411 Patienten mit CCC und 56,3% im Stadium I. In einer früheren Studie von Rauh-Hain et al (14) wurden in 48 Studien über Stadium I und II berichtet.4% der 121 untersuchten Patienten mit CCC. In Bezug auf die Prognose hatten Patienten mit SC die schlechteste Prognose unter allen Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom, und in der vorliegenden Studie wurden keine signifikant unterschiedlichen Überlebensraten zwischen Patienten mit CCC und MC gefunden. Die Untergruppenanalyse auf der Grundlage von Stadien ergab jedoch, dassPatienten mit CCC im Vergleich zu Patienten mit SC eine günstigere Prognose und im Vergleich zu Patienten mit MC im Stadium I eine schlechtere Prognose aufwiesen, während die Analyse für das Stadium III–IV gegenteilige Ergebnisse ergab. Da die meisten CCC-Patienten < 65 Jahre alt waren und im Frühstadium eine einseitige Beckenmasse aufwiesen, war ihre Prognose im Vergleich zu Patienten mit SC günstiger.Die Prognose von Patienten mit CCC in einem fortgeschrittenen Stadium war jedoch schlechter als die von SC, was mit der Resistenz gegen platinbasierte Chemotherapie in Verbindung gebracht werden könnte (15). Darüber hinaus war die Prognose von Patienten mit CCC wahrscheinlich aufgrund der Anfälligkeit von CCC für häufiges und frühes Wiederauftreten (12) im Vergleich zu Patienten mit MC in frühen Stadien schlechter. Thereason für schlechte Prognose von fortgeschrittenem MC ist previouslysuggested, durch die aggressiven Eigenschaften von MC, Chemoresistenz oder beides verursacht zu werden (16-18).In ähnlicher Weise analysierten Chan et al (13) 1.411 Patienten mit CCC und zeigten, dass die 5-Jahres-DSSrate von Patienten mit CCC unter Verwendung der Subgruppenanalyse von schlechter Warkrankheitsstadien. Darüber hinaus identifizierten Kennedy et al (4), dass Patienten mit CCC im Stadium I–II ähnliche Überlebensraten hatten wie Patienten mit anderen epithelialen Krebsarten, während Patienten mit CCC im Stadium III–IV eine verringerte Überlebensrate aufwiesen. Darüber hinaus haben zahlreiche frühere Studien eine schlechte Prognose für Patienten mit fortgeschrittenem CCC gezeigt (4,9,14,19,20).

Platin in Kombination mit Paclitaxel ist das Standard-Chemotherapeutikum zur Behandlung von epithelialem Ovarialkarzinom (21). In der vorliegenden Studie schien epithelialer Ovarialkarzinom jedoch nicht von einer Chemotherapie zu profitieren, mit einer 5-Jahres-OS-Rate von 45,7% (mit Chemotherapie) vs. 57,5% (ohne Chemotherapie / unbekannt) und einer 5-Jahres-SS-Rate von 48,1% (mit Chemotherapie) vs. 62,3% (ohne Chemotherapie / unbekannt). In ähnlicher Weise ergab die Studie von Trimbos et al. (22), dass es bei Eierstockkrebs im Frühstadium keinen Nutzen für eine adjuvante Chemotherapie gab.Darüber hinaus beobachtete eine andere frühere Studie, dass die adjuvante Chemotherapie keinen Einfluss auf das Überleben der Patienten in der Kohorte von Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom hatte (23). In der vorliegenden Studie hatten Patienten MITCCC, die sich einer Chemotherapie unterzogen hatten, eine etwas höhere 5-Jahres-OS- undDSS-Rate im Vergleich zu Patienten mit MC und SC. Eine Reihe von Berichten ergab jedoch, dass CCC im Vergleich zu anderen epithelialen Krebsarten schlecht auf eine platinbasierte Therapie anspricht (12,24). Eine der Einschränkungen der vorliegenden Studie besteht darin, dass die von SEER bereitgestellte Chemotherapievariable auf zwei Kategorien beschränkt ist: ‘Ja’ und ‘Nein / unbekannt’, so dass das spezifische Chemotherapieschema unbekannt ist, was die vorliegenden Ergebnisse beeinflusst haben könnte.

Die Anwendung einer Strahlentherapie war ungewöhnlich und nur 1,4% der Patienten wurden in der vorliegenden Studie einer Strahlentherapie unterzogen.Frühere Studien zeigten, dass Patienten nach der Operation von einer Ganzkörper-Strahlentherapie als adjuvante Therapie profitieren könnten (25,26).Im Laufe der Zeit nahm der Einsatz der Strahlentherapie jedoch abdie Entwicklung wirksamer Chemotherapien. Patel et al. (27) beobachteten, dasspersonen mit CCC, MC und EC im Stadium I–III, die mit einer adjuvanten Strahlentherapie behandelt wurden, hatten niedrigere 5-Jahres-DSS- und OS-Raten als diejenigen, die keine Strahlentherapie erhielten, aber nur 3% der Fälle wurden mit einer adjuvanten Strahlentherapie behandelt, was darauf hindeutet, dass die Ergebnisse nicht schlüssig waren.

Frühere Studien zeigten, dass CA125 ein signifikanter prognostischer Faktor für epithelialen Ovarialkarzinom sein könnte (28,29). In der vorliegenden Studie war die Rate der Patienten mit CCC, die für CA125 negativ waren, im Vergleich zu Patienten mit SC erhöht (19,4 vs. 5,2%) und die 5-Jahres-OS- und DSS-Raten von Patienten mit CCC, die CA125-negativ waren, waren im Vergleich zu Patienten mit SC erhöht (OS, 82,1 vs. 67,6%; DSS, 84,6 vs. 70,2%).

Zusammenfassend legt die vorliegende Studie nahe, dassPatienten mit CCC des Eierstocks tendenziell in einem jungen Alter mit einer einseitigen Masse, in einem frühen Stadium der Erkrankung und in einem hohen Krankheitsgrad diagnostiziert wurden, und die meisten Patienten mit CCC waren für CA125 negativ und hauptsächlich asiatischer Abstammung. Im Allgemeinen hatten Patienten mit SC die schlechteste Prognose unter allen Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom, und es wurden keine signifikanten Überlebensunterschiede zwischen Patienten mit CCC MC gefunden. Nach der Anpassungfür die Bühne waren die Ergebnisse unterschiedlich. Bei Patienten mit OS undDSS waren ein höheres Alter bei der Diagnose, ein höherer Grad, ein fortgeschritteneres Stadium, ein Mangel an Operationen und höhere CA125-Spiegel mit schlechten Ergebnissen verbunden. Weitere Einschränkungen der vorliegenden Studie waren die folgenden: i) Die Menge an Informationen über die klinisch-pathologischen Merkmale von epithelialem Ovarialkarzinom kann unzureichend sein; und ii) im Gegensatz zu prospektiven Studien wurden Fälle, die aus der SEER-Datenbank extrahiert wurden, nicht von einem einzelnen Pathologen überarbeitet und waren möglicherweise anfällig für Fehlklassifizierungen.Daher müssen randomisierte klinische Studien durchgeführt werden, um die prognostischen Faktoren von CCC zu bestimmen und wirksame Behandlungen zu identifizieren, um die Überlebensraten von Patienten mit Eierstockkrebs zu verbessern.

Danksagungen

Nicht zutreffend.

Finanzierung

Es wurde keine Finanzierung erhalten.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Die in der aktuellen Studie analysierten Datensätze sind im externen Repository für Überwachung, Epidemiologie und Endergebnisseverfügbar (http://seer.cancer.gov).

Beiträge der Autoren

HL, HQ und XD haben die vorliegende Studie entworfen und das Manuskript kritisch überarbeitet. YX, JJ und RD führten eine Datensammlung durch und analysierten die Daten. HL schrieb das Manuskript. Allauthors gelesen und genehmigt das endgültige Manuskript.

Ethische Genehmigung und Zustimmung zur Teilnahme

Nicht anwendbar.

Zustimmung des Patienten zur Veröffentlichung

Nicht anwendbar.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.