OROS Methylphenidat (Concerta) zur Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit ADHS

Einleitung

Die Pharmaceutical Services Division (PSD) beantragte eine Aktualisierung der Überprüfung der Therapeutics Initiative 2006 von Concerta (OROS MPH) zur Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit ADHS. Der Bericht von 2006 enthielt eine systematische Überprüfung bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS. Die jüngste Einreichung enthält zusätzliche neue Informationen bei Kindern und Jugendlichen sowie eine zusätzliche neue Indikation für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit ADHS.

Droge

OROS Methylphenidat ist ein Stimulans des Zentralnervensystems und eine kontrollierte Substanz gemäß Schedule II. Die OROS-Verabreichungstechnologie bietet eine Mischung aus sofortiger und verzögerter Freisetzung. Innerhalb von 1 Stunde erreichen die Plasma-MPH-Konzentrationen ein anfängliches Plateau, gefolgt von einem allmählichen Anstieg in den nächsten 5 bis 9 Stunden. Die empfohlene Dosis beträgt 18 – 54 mg einmal täglich am Morgen. Die empfohlene Höchstdosis für Kinder und Jugendliche beträgt 54 mg / Tag und Erwachsene 72 mg / Tag.

ADHS

ADHS beginnt typischerweise in der frühen Kindheit und kann bis ins Erwachsenenalter andauern, obwohl die Symptome altersabhängig abnehmen. Die Diagnose ist bei Jungen häufiger als bei Mädchen. Eine Reihe von Genen sind sowohl an der Pathogenese als auch an psychosozialen Widrigkeiten beteiligt. Komorbide Zustände umfassen oppositionelle trotzige Störung / Verhaltensstörung, Angststörungen, affektive Störungen und Lernstörungen, die sowohl die Diagnose als auch das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen können.

Aktuelle Behandlungsstandards

Die pharmakologische Therapie sollte in ein Programm integriert werden, das Umwelt- und Verhaltensänderungen umfasst. Zielsymptome werden ebenso individualisiert wie optimale Dosis und Dosisintervall. Medikamente umfassen Methylphenidat, Amphetamin und Atomoxetin.

Forschungsfragen

1. Bietet OROS-MPH in doppelblinden randomisierten kontrollierten Studien einen signifikanten therapeutischen Vorteil in Bezug auf Mortalität oder Morbidität, langfristige Entwicklung und kurzfristiges Verhalten (d. H. akademische oder Arbeitsleistung) Ergebnisse im Vergleich zu anderen zugelassenen Arzneimitteln zur Behandlung von ADHS bei Patienten ab 6 Jahren, einschließlich Erwachsenen (19 bis 65 Jahre)?
2. Gibt es neue Erkenntnisse zur Bewertung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit von Concerta?
3. Gibt es Daten, die das Missbrauchspotenzial und / oder die Ablenkung von Concerta im Vergleich zu anderen Formulierungen von Methylphenidat bewerten?

Bewertungsgrundsätze: Eingeschlossene Studien sind doppelblinde randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) bei Patienten ab 6 Jahren, bei denen ADHS diagnostiziert wurde und die OROS-Formulierung von Methylphenidat mit anderen lang- oder kurzwirksamen Formulierungen von MPH oder anderen vergleichen Standardtherapie (Amphetamin oder Atomoxetin) in Kanada erhältlich.

Methylphenidat-Formulierungen, die in Kanada erhältlich sind, sind kurzwirksame oder “sofort freisetzende” Tabletten: Ritalin und die Generika: PMS-Methylphenidat und Apo-Methylphenidat; Retardtabletten: Ritalin SR; Kapseln mit kontrollierter Freisetzung: Biphentin. In Kanada erhältliche Amphetaminpräparate sind kurzwirksame oder “sofort freisetzende” Tabletten: Dexedrin; Spansules mit verzögerter Freisetzung: Dexedrin Spansule; und Dextroamphetamin-Kapseln mit verlängerter Freisetzung: Adderall XR. Strattera (Atomoxetin) ist ein lang wirkendes, nicht-Stimulans.

Der therapeutische Vorteil wird anhand der folgenden Hierarchie der Gesundheitsergebnisse bewertet – Gesamtmortalität; schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs); langfristige Entwicklungsergebnisse (z. B. akademische Leistung); Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse (WDAEs); kurzfristige Verhaltens- und akademische oder Arbeitsleistungsergebnisse anhand veröffentlichter und validierter Kriterien; Lebensqualität (QoL) gemessen anhand validierter Indizes; unerwünschte Ereignisse (einschließlich Appetitunterdrückung, Gewichtsverlust, Schlaflosigkeit, neuropsychiatrische Symptome).

Suchstrategie und Ergebnisse: Medline (1966-24.Oktober 2008), EMBASE (1988-24.Oktober 2008), die Cochrane Database of Systematic Reviews und das Cochrane Central Registry of Clinical Studies (bis 24. Oktober 2008) wurden durchsucht, um relevante Studien zu identifizieren.

Ergebnisse

11 doppelblinde RCTs erfüllten die Einschlusskriterien, davon 8 RCTs bei Kindern und Jugendlichen und 3 bei Erwachsenen.

Überblick über RCTs bei Kindern (6-12 Jahre)

Veröffentlichung und Dauer der Studie	Studiendesign	Patienten	Interventionen
Wolraich 2001 28 Tage	Multizentrisch doppelblind, Parallelgruppe Labor- und übliches Klassenzimmer	ADHS DSM IV MPH Responder N = 312	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Pelham 2001 3 Wochen Jede Behandlung 7 Tage	Doppelblind, 3-Wege-Crossover studie Labor und übliches Klassenzimmer	ADHS DSM IV MPH Responder N = 70	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Swanson 2003 3 Wochen Jede Behandlung 7 Tage	Doppelblinde 3-Wege-Crossover-Studie Labor und übliches Klassenzimmer	ADHS DSM IV MPH Responder N = 64	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo

Überblick über RCTs bei Kindern und Jugendlichen (6-16 Jahre)

Versuchspublikation und dauer	Studiendesign	Patienten	Interventionen
Stein 2003 4 Wochen Jede Behandlung 7 Tage	Crossover erzwungene Titration Ambulante Einstellung (kein Klassenlabor) Lehrer bewerteten das Ansprechen von Medikamenten in der Schule	ADHS DSM IV 5yr 11mo bis 16 70% Stimulans naiv N = 47	OROS MPH 18-54 mg Placebo
Newcorn 2008 6 Wochen (Phase 1) + 6 Wochen DB, Einzelbehandlungsarm (Phase 2)	Doppelblinde Nichtunterlegenheit studie Ambulantes Setting (kein Klassenlabor)	ADHS DSM-IV Kriterien und bestätigt durch K-SADS-PL N = 516	ODER-MPH (18 bis 54 mg) ATX (0,8 bis 1.8 mg/kg/Tag) Placebo

Überblick über die RCT bei Jugendlichen (13-18 Jahre)

Veröffentlichung und Dauer der Studie	Studiendesign	Patienten	Interventionen
Wilens 2006 2 Wochen DB RCT Phase	Parallelgruppe, placebokontrolliert Übliche Umgebung	ADHS DSM IV 13-18 Jahre MPH Responder N = 220	OROS MPH 18-72 mg Placebo

Überblick über RCTs bei Erwachsenen (18 bis 65 Jahre)

Veröffentlichung und Dauer der Studie	Studiendesign	Patienten	Interventionen
Biederman 2006 6 Woche	Doppelblind, Parallelgruppe Übliche Umgebung	ADHS DSM IV 19-60 Jahre N = 149	OROS MPH 36-72 mg Placebo
Reimherr 2007 4 Wochen, Cross-Over, dann 4 Wochen	Doppelblinde, multizentrische Cross-Over-Studie Ambulante Einstellung	Erwachsene im Alter von 18 bis 65 Jahren mit ADHS nach DSM-IV-TR-Kriterien N = 43	OROS MPH (18 mg, bis zu einem max. dosis von 90 mg einmal täglich) Dosistitration von 9 mg alle 2 bis 3 Tage basierend auf dem Ansprechen & Verträglichkeit
Medori 2008 Auswaschperiode von bis zu 4 Wochen bei Studienbeginn, gefolgt von einer 5-wöchigen DB-Behandlung	Doppelblinde, multizentrische, dosisabhängige Studie Ambulante Einstellung	Erwachsene im Alter von 18 bis 65 Jahren mit ADHS nach DSM-IV-Kriterien und bestätigt durch Conners ‘ Adult ADHD Diagnostic Interview N=401	OROS MPH in 3 festen Dosen: 18, 36 oder 72 mg Placebo

Kinder (6-12 Jahre)

Fünf DB-RCTs wurden identifiziert. Drei Studien verglichen OROS MPH mit einem IR MPH, einem in Kanada erhältlichen aktiven Komparator. Zwei RCTs verglichen OROS MPH mit Metadate CD und MPH Patch, die in Kanada nicht verfügbar sind.

Alle drei zur kritischen Beurteilung eingeschlossenen RCTs schlossen bekannte Responder auf MPH ein (N = 446) und verglichen OROS MPH 18 bis 54 mg einmal täglich mit IR MPH tid oder Placebo für die Dauer von 1 bis 4 Wochen (Wolraich 2001, Pelham 2001 und Swanson 2003). Zusammenfassend ergab OROS MPH keinen signifikanten therapeutischen Vorteil oder Nachteil gegenüber IR MPH.

Kinder und Jugendliche (6-16 Jahre)

Es wurden zwei DB-RCTs identifiziert, von denen eine Studie aus dem Jahr 2003 keinen aktiven Behandlungsarm umfasste.

Newcorn 2008 randomisierte 516 Teilnehmer, die auf Stimulans naïve oder Stimulans reagierten, und verglich OROS MPH für einen Zeitraum von 6 Wochen mit Atomoxetin. Die Studie wurde zu 90% mit einer Nichtunterlegenheitsmarge von bis zu 15% bei den Ansprechraten auf die ADHS-RS zwischen OROS MPH- und ATX-Behandlungsgruppen versorgt. Das primäre Ergebnis “Ansprechen” wurde definiert als eine Abnahme des gesamten ADHS-Bewertungsskala-Scores in Woche 6 gegenüber dem Ausgangswert um 40% oder mehr. OROS-MPH zeigte eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate im Vergleich zu Atomoxetin (56% vs. 45%, p = 0,02, ARR = 11%, NNT = 9). Es gibt eine Tendenz zugunsten von MPH, da in dieser Studie Probanden mit erhöhtem Risiko für ein schlechtes Ansprechen oder eine schlechte Verträglichkeit mit Methylphenidat ausgeschlossen wurden. Statistisch signifikante Verbesserungen wurden im mittleren ADHS-RS-IV-Score um 2,5 Punkte , im CPRS-R-Score um 2,4 Punkte und im CGI-S-Score um 0 Punkte berichtet.3 punkte und QOL-Score mit dem Child Health Questionnaire um 2,4 (CHQ-Score-Bereich ist 0 bis 100 auf 11 Gesundheitsdomänen) Punkte im Vergleich zu Atomoxetin. Die klinische Signifikanz dieser statistisch signifikanten Veränderungen ist nicht bekannt. Die Inzidenz von Berichten über Schlaflosigkeit war in der OROS-MPH-Gruppe im Vergleich zu Atomoxetin signifikant erhöht (ARI = 6%, NNH = 17), und die Schläfrigkeit war signifikant verringert (ARR = 4%, NNT = 25).

Jugendliche (13-18 Jahre)

Es wurde keine aktive Komparator-RCT identifiziert. Eine DB-Parallelgruppen-RCT (Wilens 2006) randomisierte 220 MPH-Responder auf eine 2-wöchige DB-Behandlung mit OROS MPH vs. Placebo nach einer 4-wöchigen offenen Dosistitrationsphase.

Erwachsene (18 bis 65 Jahre)

Beim Vergleich von OROS MPH mit anderen Formulierungen von MPH oder anderen aktiven Komparatoren bei erwachsenen Patienten mit ADHS wurde keine DB-RCT identifiziert. 3 DB-RCTs bei 593 erwachsenen Patienten mit ADHS, bei denen DSM-IV-Kriterien diagnostiziert wurden, verglichen OROS MPH über einen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen mit Placebo. Alle drei Studien berichteten über statistisch signifikante Verbesserungen der ADHS-Werte im Vergleich zu Placebo, deren klinische Signifikanz nicht bekannt ist. Es gab einen signifikanten Anstieg mehrerer unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Placebo. Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden in 2 der 3 Studien berichtet und waren in OROS MPH 18 bis 72 mg im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht

Kritische Beurteilungsprobleme aktiver Vergleichsstudien

Bei Kindern im Alter von 6-16 Jahren Studien zum Vergleich von OROS MPH vs. IR MPH hatte eine kleine Stichprobengröße, waren von kurzer Dauer (1 bis 4 Wochen) und umfassten MPH-Responder. Darüber hinaus begrenzt der hohe Abrieb in der Studie von 4 Wochen Dauer Interpretation der Wirksamkeit und Nebenwirkungen. In der einzigen anderen aktiven Vergleichsstudie bei Kindern und Jugendlichen, in der OROS MPH mit Atomoxetin verglichen wurde, kann der signifikante Anstieg der Ansprechrate des ADHS-RS-Gesamtscores auf eine Verzerrung zugunsten von MPH zurückzuführen sein, die durch den Ausschluss von Probanden mit erhöhtem Risiko für ein schlechtes Ansprechen oder eine schlechte Verträglichkeit auf Methylphenidat eingeführt wurde. Die klinische Signifikanz der statistisch signifikanten mittleren Veränderung des ADHS-RS-IV um 2,5 Punkte, des CPRS-R-Scores um 2,4 Punkte und des CGI-S-Scores um 0,3 Punkte ist nicht bekannt. 16% bis 23% der Patienten zogen sich aus der ersten Phase der Studie zurück.

In allen RCTs, die die Einschlusskriterien erfüllen Da sich die äußere Hülle von Concerta nicht auflöst, wenn es sich durch den GI-Trakt bewegt und im Stuhl ausgeschieden wird, könnte dies die Gültigkeit der Verblindung für den Patienten und möglicherweise den Kliniker beeinträchtigen.

“Gibt es neue Erkenntnisse zur Bewertung der langfristigen Wirksamkeit und Sicherheit von Concerta?”

Zwei offene Langzeitstudien an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren zeigten eine erhöhte Inzidenz einiger unerwünschter Ereignisse mit OROS MPH. Nur 53% der Patienten (n=56) beendeten die 12-monatige Studie (Hoare 2005). In der 24-monatigen Studie (Wilens 2005) berichteten 69% (n = 282) der Patienten über unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit OROS-MPH standen, wobei Kopfschmerzen bei 30% der Patienten am häufigsten auftraten (n = 123). Tics waren die Hauptursache für ein frühzeitiges Absetzen der Studie und wurden bei 10% der Patienten berichtet. (n=40).

Eine Beobachtungsstudie (Stein 2003) berichtete über Kopfschmerzen (11%), Schlaflosigkeit (6,6%) und Nervosität (5,1%) als auftretende unerwünschte Ereignisse bei Erwachsenen mit ADHS, die mit Methylphenidat behandelt wurden. Nur 60% der Erwachsenen wurden bis 9 Monate beobachtet.

Eine kleine retrospektive Überprüfung von 11 Erwachsenen mit Narkolepsie, die 5 Jahre oder länger hohe Dosen Methylphenidat (> 100 mg täglich) eingenommen hatten, berichtete über psychotische Symptome (1 Subjekt), Halluzinationen und Verfolgungswahn (1 Subjekt) und hypnogogische Halluzinationen (1 Subjekt). Sechs der Probanden erfüllten die DSM-III-R-Kriterien für Dysthymie oder Major Depression. Der Beitrag von Komorbiditäten zu den gemeldeten Ereignissen war in Godfreys Überprüfung unklar.

Ein systematischer Review (Godfrey 2008) dokumentierte, dass der Mangel an veröffentlichten Informationen zur Langzeitsicherheit der Anwendung von Methyphenidat bei Erwachsenen mit ADHS überprüft, kritisiert und zusammengefasst wurde. Es umfasste Berichte über 881 Erwachsene in 26 placebokontrollierten Studien. Obwohl keine schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder irreversiblen) Nebenwirkungen berichtet wurden, weisen die eingeschlossenen Studien offensichtliche Einschränkungen auf und wurden nicht auf das Risiko einer Verzerrung untersucht. Die größte Einschränkung für die Bewertung der Sicherheit war die Dauer der eingeschlossenen Studien. Siebzehn der Studien dauerten zwischen 3 und 6 Wochen, wobei die längste 12 Wochen betrug. Godfrey kam zu dem Schluss, dass nur wenige Informationen zur Langzeitsicherheit identifiziert wurden, die Anzahl der den Aufsichtsbehörden gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse jedoch gering war.

“Gibt es Daten, die das Missbrauchspotenzial und / oder die Ablenkung von Concerta im Vergleich zu anderen Formulierungen von Methylphenidat bewerten?”

Die pharmakologische Abhängigkeit von einem Arzneimittel entwickelt sich als Folge einer relativ kontinuierlichen Exposition. Während eine langwirksame Formulierung möglicherweise weniger wahrscheinlich eine konzentrationsabhängige oder konzentrationsgeschwindigkeitsabhängige Euphorie induziert, sollte daher nicht erwartet werden, dass sie eine geringere Abhängigkeit erzeugt als ihr kürzer wirkendes Gegenstück.

Es kann nicht erwartet werden, dass die OROS-Formulierung von Methylphenidat die Fähigkeit von verschreibungspflichtigen Empfängern ausschließt, das Medikament für nicht medizinische Zwecke zu missbrauchen. Die tatsächliche Prävalenz von Missbrauch und / oder Abhängigkeit im Vergleich zu IR-Methylphenidat kann weder aus kontrollierten klinischen Studien noch aus den pharmakokinetischen Eigenschaften der beiden Formulierungen bei bestimmungsgemäßer Verschreibung ermittelt werden.

Im Vergleich zu kurz wirkendem MPH oder Dextroamphetamin (zweimal oder dreimal täglich dosiert) gibt es möglicherweise weniger Drogenabzweigung und -missbrauch, da die äußere Hülle von Concerta für das Kauen undurchdringlich ist und selbst wenn man die Formulierung aufbrechen würde, Der innere Inhalt ist eine pastöse Substanz, die für die intranasale Verabreichung weniger geeignet ist.

Schlussfolgerungen

Kinder und Jugendliche

1. Es gibt keine DB, RCTs länger als 6 Wochen, die beurteilen, OROS MPH bei ADHS bei Kindern oder Jugendlichen.
2. Es gibt keine DB-RCTs, die OROS MPH mit anderen in Kanada erhältlichen langwirksamen Psychostimulanzien vergleichen (z. B. Ritalin SR, Adderall XR).
3. Drei DB-RCTs von 7 bis 28 Tagen bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren, die als MPH-Responder bekannt sind, zeigten, dass OROS-MPH im Vergleich zu IR-MPH eine ähnliche Wirksamkeit und Schädigung aufwiesen. Aufgrund unvollständiger Berichte von Studienteilnehmern aus allen Behandlungsgruppen, insbesondere Placebo, werden jedoch weder Nutzen noch Schaden als gültig angesehen.
4. Es gibt keine aktiven doppelblinden randomisierten kontrollierten Vergleichsstudien bei Jugendlichen.
5. Ein DBRCT umfasste 516 Kinder und Jugendliche, die auf Stimulanzien naïv oder stimulierend reagierten, und verglich OROS MPH (18 bis 54 mg) mit Atomoxetin (0, 8 bis 1, 8 mg / kg / Tag) oder Placebo. Das primäre Ergebnis “Ansprechen” wurde definiert als eine Abnahme des gesamten ADHS-Bewertungsskala-Scores in Woche 6 gegenüber dem Ausgangswert um 40% oder mehr. OROS-MPH zeigte eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate im Vergleich zu Atomoxetin (56% vs. 45%, p = 0,02, ARR = 11%, NNT = 9). Es gibt eine Tendenz zugunsten von MPH, da in dieser Studie Probanden mit erhöhtem Risiko für ein schlechtes Ansprechen oder eine schlechte Verträglichkeit mit Methylphenidat ausgeschlossen wurden. Diese Studie berichtete auch über eine statistisch signifikante Verbesserung der mittleren Werte mehrerer ADHS-Rating-Scores im Vergleich zu Atomoxetin Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Die Inzidenz von Berichten über Schlaflosigkeit war in der OROS-MPH-Gruppe im Vergleich zu Atomoxetin signifikant erhöht (ARI = 6%, NNH = 17), und die Schläfrigkeit war signifikant verringert (ARR = 4%, NNT = 25).

Erwachsene

Doppelblinde randomisierte kontrollierte Studien vergleichen OROS MPH nicht mit IR MPH oder mit anderen in Kanada erhältlichen langwirksamen Psychostimulanzien (z. B. Ritalin SR, Adderall XR).

Insgesamt

1. Diese Studien reichen nicht aus, um die Auswirkungen der Therapie auf die kindliche Entwicklung, die Funktionsfähigkeit von Erwachsenen oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zu bewerten.
2. Eine systematische Überprüfung (Godfrey 2008) dokumentierte den Mangel an veröffentlichten Informationen zur Langzeitsicherheit der Anwendung von Methylphenidat bei Erwachsenen und kam zu dem Schluss, dass nur wenige Informationen zur Langzeitsicherheit identifiziert wurden, die Anzahl der den Aufsichtsbehörden gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse jedoch gering war.
3. Es kann nicht erwartet werden, dass die OROS-Formulierung von Methylphenidat die Fähigkeit von verschreibungspflichtigen Empfängern ausschließt, das Medikament für nicht medizinische Zwecke zu missbrauchen. Die tatsächliche Prävalenz von Missbrauch und / oder Abhängigkeit im Vergleich zu IR-Methylphenidat kann nicht aus kontrollierten klinischen Studien oder aus den pharmakokinetischen Eigenschaften der beiden Formulierungen bei bestimmungsgemäßer Verschreibung ermittelt werden. Es gibt möglicherweise weniger Drogenabzweigung und Missbrauch im Vergleich zu kurzwirksamen MPH oder Dextroamphetamin, da die äußere Hülle von Concerta für das Kauen undurchdringlich ist und selbst wenn man die Formulierung aufbrechen würde, Der innere Inhalt ist eine pastöse Substanz, die für die intranasale Verabreichung weniger geeignet ist.
4. Studien von längerer Dauer sind erforderlich, um sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit besser einschätzen zu können und die Auswirkungen der Bequemlichkeit zu bewerten Vorteil eines einzigen täglichen Verabreichungsplans.

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