Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel bei HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs (CLEOPATRA): Ergebnisse am Ende der Studie aus einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie
Hintergrund: CLEOPATRA war eine Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel mit Placebo, Trastuzumab und Docetaxel bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs verglichen wurde. In der Primäranalyse und den nachfolgenden Berichten waren das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben in der Pertuzumab-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe signifikant verbessert. Hier berichten wir über die End-of-Study-Analyse von CLEOPATRA.
Methoden: Dies war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie, die an 204 Zentren in 25 Ländern durchgeführt wurde. Geeignete Patienten waren 18 Jahre oder älter, hatten HER2-positiven, metastasierten Brustkrebs, hatten keine vorherige Chemotherapie oder biologische Behandlung für ihre metastasierte Erkrankung erhalten und hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status von 0 oder 1. Alle Studienmedikamente wurden alle 3 Wochen intravenös verabreicht. Die Patienten erhielten entweder Pertuzumab oder Placebo in einer Aufsättigungsdosis von 840 mg und danach 420 mg sowie Trastuzumab in einer Aufsättigungsdosis von 8 mg / kg und danach 6 mg / kg und Docetaxel in einer Aufsättigungsdosis von 75 mg / m2, die bei Verträglichkeit auf 100 mg / m2 anstieg. Pertuzumab oder Placebo und Trastuzumab wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht; Docetaxel wurde nach Ermessen der Forscher über sechs Zyklen oder länger verabreicht. Die Randomisierung (1: 1) erfolgte unter Verwendung eines interaktiven Sprachantwortsystems und wurde nach geografischer Region (Asien, Europa, Nordamerika oder Südamerika) und vorheriger Behandlung (vorherige adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie vs. keine) geschichtet. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, über das bereits zuvor berichtet wurde. Da die bestätigende Gesamtüberlebensanalyse auch vor dieser präspezifizierten Studienendanalyse stattgefunden hatte, sind die hier vorgestellten Analysen deskriptiv. Die Gesamtüberlebensanalysen basierten auf der Intention-to-Treat-Population mit Crossover-Patienten, die in der Placebo-Gruppe analysiert wurden; Die Analysen wurden nicht für den Crossover zur Pertuzumab-Gruppe angepasst und sind wahrscheinlich konservativ. Die Sicherheitsanalysen basierten auf der erhaltenen Behandlung; Crossover-Patienten wurden bis zum Tag vor der ersten Pertuzumab-Dosis in die Placebo-Gruppe gezählt. Diese Studie ist bei ClinicalTrials registriert.regierung, Nummer NCT00567190.
Befunde: Zwischen dem 12. Februar 2008 und dem 7. Juli 2010 wurden 1196 Patienten auf ihre Eignung untersucht, von denen 808 eingeschrieben und zufällig zugewiesen wurden. 402 Patienten erhielten Docetaxel plus Trastuzumab plus Pertuzumab und 406 Patienten Docetaxel plus Trastuzumab plus Placebo. Klinischer Cutoff für diese Analyse war der 23. November 2018. Zwischen Juli 2012 und dem klinischen Cutoff wechselten 50 Patienten von der Placebo- zur Pertuzumab-Gruppe. Das mediane Follow-up betrug 99 · 9 Monate in der Pertuzumab-Gruppe (IQR 92·9-106·4 ) und 98·7 Monate (90·9-105·7 ) in der Placebogruppe. Das mediane Gesamtüberleben betrug 57 ·1 Monate (95% -KI 50-72) in der Pertuzumab-Gruppe und 40·8 Monate (36-48) in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0·69, 95% -KI 0·58-0·82 ); Die 8-Jahres-Landmark-Gesamtüberlebensraten betrugen 37% (95% -KI 31-42) in der Pertuzumab-Gruppe und 23% (19-28) in der Placebo-Gruppe. Das häufigste unerwünschte Ereignis Grad 3-4 war Neutropenie (200 von 408 Patienten in der Pertuzumab-Gruppe, 183 von 396 Patienten in der Placebo-Gruppe). Fünf (1%) von 408 Patienten in der Pertuzumab-Gruppe und sechs (2%) von 396 Patienten in der Placebo-Gruppe hatten behandlungsbedingte Todesfälle. Ein neues schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis, das auf eine kongestive Herzinsuffizienz hindeutet (Pertuzumab-Gruppe), und eine neue symptomatische linksventrikuläre systolische Dysfunktion (Post-Crossover) traten seit der vorherigen Analyse auf.
Interpretation: Unsere Analyse zeigt, dass die zuvor beobachteten Verbesserungen des Gesamtüberlebens mit Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel im Vergleich zu Placebo, Trastuzumab und Docetaxel nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als 8 Jahren beibehalten wurden. Die langfristigen Sicherheits- und kardialen Sicherheitsprofile von Pertuzumab, Trastuzumab und Docetaxel wurden in der Gesamtpopulation und bei Crossover-Patienten beibehalten. Die HER2-gezielte Therapie hat die natürliche Vorgeschichte von HER2-positivem metastasierendem Brustkrebs mit der Doppelblockade von Pertuzumab und Trastuzumab mit Docetaxel verändert und eine 8-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 37% gezeigt.
Finanzierung: F Hoffmann-La Roche und Genentech.
