Pharmakodynamik der Clonidin-Therapie in der Schwangerschaft: Eine heterogene mütterliche Reaktion beeinflusst das fetale Wachstum

Zusammenfassung

Clonidin ist ein blutdrucksenkendes Mittel, das seine blutdrucksenkende Wirkung durch Stimulierung der α2-adrenergen Rezeptoren im Hirnstamm erreicht und dadurch die zentrale adrenerge Produktion verringert. Der Wirkungsmechanismus ist ähnlich dem von α-Methyldopa, aber der Wirkungseintritt von Clonidin ist schneller. Die Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen ist bei Clonidin geringer. In: Horvath et al. haben über eine erfolgreiche und sichere Anwendung von Clonidin als blutdrucksenkendes Mittel in der Schwangerschaft berichtet, aber die hämodynamischen Wirkungen von Clonidin bei Anwendung in der Schwangerschaft wurden bisher nicht berichtet.1

Die blutdrucksenkende Therapie aller schwangeren Frauen an der University of Washington basiert auf einer nichtinvasiven Messung des Herzzeitvolumens (CO) mit der Absicht, nicht nur den Blutdruck (BP) zu senken, sondern auch den CO- und Gefäßwiderstand zu normalisieren. Wir haben beträchtliche Erfahrung mit der Anwendung von Clonidin in der Schwangerschaft. Im Allgemeinen haben wir Clonidin in der gerichteten Therapie verwendet, um eine Verringerung des Gefäßwiderstands zu erreichen. Wir haben beobachtet, dass Clonidin zwar den Blutdruck effektiv senkt, die hämodynamische Reaktion jedoch inkonsistent ist und bei einigen Patienten den CO-Wert und bei anderen den Gefäßwiderstand senkt. Wir haben berichtet, dass eine übermäßige Verringerung des CO oder sogar ein Anstieg des Gefäßwiderstands bei der Behandlung von BP in der Schwangerschaft mit einer Verringerung des fetalen Wachstums verbunden sein kann.2,3

Ziel dieser Untersuchung war es, zunächst die Pharmakodynamik von Clonidin in der Schwangerschaft unter besonderer Berücksichtigung der Unterschiede in den individuellen hämodynamischen Reaktionen zu beschreiben. Zweitens wollten wir feststellen, ob Unterschiede in den einzelnen hämodynamischen Reaktionen einen Einfluss auf das fetale Wachstum und das Geburtsgewicht hatten. Schließlich wollten wir bestimmen, ob das Muster der hämodynamischen Reaktion vorhergesagt werden kann durch mütterliche Merkmale oder durch hämodynamische Basisparameter, die ohne nichtinvasive CO-Messung ermittelt werden konnten.

Methoden

Eine retrospektive Kohortenstudie wurde bei Patienten durchgeführt, die an der Geburtshilflichen Hypertensionsklinik der University of Washington betreut wurden. Alle schwangeren Patienten, die nicht emergent mit Antihypertensiva behandelt wurden, haben eine Beurteilung der mütterlichen Hämodynamik vor der Behandlung und Follow-up-Messungen nach der Behandlung. Die Studie wurde vom Human Subjects Review Committee der University of Washington genehmigt.

Studienpopulation. Diagramme wurden von 1997 bis 2007 überprüft, um Probanden zu identifizieren, die nach 16 Wochen Gestationsalter mit einer Clonidin-Monotherapie begonnen hatten. Die Schwangerschaft ist mit signifikanten Veränderungen der mütterlichen Hämodynamik im ersten und frühen zweiten Trimester verbunden. Frauen wurden eingeschlossen, wenn die Clonidin-Therapie nach 16 Wochen begonnen wurde, um diese störenden Effekte zu vermeiden. Im Allgemeinen wurden Patienten mit Clonidin begonnen, wenn ihr Gefäßwiderstand erhöht war. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn hämodynamische Daten nach der Behandlung nicht verfügbar waren, für die Behandlung mit anderen blutdrucksenkenden Medikamenten oder für eine akute hypertensive Erkrankung wie Präeklampsie oder hypertensive Krise während des Studienintervalls. Die “hypertensive Krise” wurde durch einen rapiden Anstieg des Blutdrucks angesichts einer blutdrucksenkenden Therapie definiert, die eine Krankenhauseinweisung, eine Behandlung mit Magnesiumsulfat, die Verabreichung intravenöser Flüssigkeiten und eine aggressive Anpassung der Medikamente erforderte. Diese klinischen Interventionen würden die Interpretation der hämodynamischen Wirkung von Clonidin beeinträchtigen. Probanden wurden nicht für die Entwicklung einer Präeklampsie nach der zweiten Messung ausgeschlossen.

Hämodynamische Messungen wurden unmittelbar vor Beginn der Behandlung mit Clonidin durchgeführt. Die Nachbehandlungsmessung war die nächste hämodynamische Beurteilung nach Therapiebeginn. Der Blutdruck wurde in Ruhe in der linken lateralen Liegeposition unter Verwendung einer automatisierten Manschette gemessen (Accutorr; Datascope, Paramus, NJ). Schlagvolumen und CO wurden unter Verwendung einer zuvor validierten Doppler-Technik gemessen4,5 (UltraCOM Cardiac Output Monitor; Lawrence Medical, Redmond, WA). Der mittlere arterielle Druck (MAP) und der gesamte periphere Widerstand (TPR) wurden berechnet: MAP = (2dBP + sBP) / 3; TPR = 80 · MAP / CO.

Die hämodynamischen Reaktionen einzelner Probanden und Gruppen von Probanden wurden in einem Diagramm von MAP vs. CO dargestellt, wobei TPR durch isometrische Linien des Gefäßwiderstands dargestellt wird (Abbildung 1a). Individuelle hämodynamische Reaktionen wurden in eine von drei Gruppen eingeteilt: (i) ↓TPR, (ii) ↓ CO und (iii) Gemischte Reaktion wie in Abbildung 1b beschrieben.

Zeitgesteuerte Urinsammlungen zur Beurteilung der Kreatinin-Clearance und Proteinurie wurden zu Hause <1 Woche vor der ersten hämodynamischen Messung und Beginn der Clonidin-Therapie gesammelt.

Ein multinomiales logistisches Regressionsmodell wurde verwendet, um zu bestimmen, ob bestimmte mütterliche Merkmale mit der Ansprechgruppe auf die Behandlung mit Clonidin assoziiert waren. Die mütterlichen Merkmale: Alter, Kreatinin-Clearance, Clonidin-Dosis und vorbestehender Diabetes wurden als unabhängige Variablen (Kovariaten) in das Modell eingegeben. Die hämodynamische Ansprechgruppe (↓TPR, ↓ CO oder gemischte Reaktion) war die abhängige Variable. Das Wahrscheinlichkeitsverhältnis jedes mütterlichen Merkmals wurde berechnet, und diejenigen, die signifikant mit der hämodynamischen Ansprechgruppe assoziiert waren, wurden auf Aufnahme in das Modell getestet.

Die multinomiale logistische Regression wurde auch verwendet, um festzustellen, ob ein Zusammenhang zwischen der hämodynamischen Ansprechgruppe und dem Geburtsgewicht von Neugeborenen bestand. Die unabhängigen Variablen in diesem Modell umfassten das Gestationsalter der Entbindung, Body-Mass-Index, chronische Hypertonie, schwere Präeklampsie, Alter der Mutter und Rasse. Diese Kovariaten wurden a priori ausgewählt. Das Geburtsgewicht der Neugeborenen wurde in Schritten von 100 g bewertet.

Geburtsgewichtsperzentile wurden unter Verwendung normativer Daten aus dem Bundesstaat Washington berechnet.6 Der gepaarte T-Test wurde verwendet, um hämodynamische Daten vor und nach der Behandlung zu vergleichen. t-Test, χ2 und Fischer’s exact Tests wurden verwendet, um mütterliche Merkmale und Schwangerschaftsergebnisse zwischen den Gruppen zu vergleichen. Signifikante Vergleiche wurden mit einer Bonferroni-Korrektur angepasst.

Ergebnisse

Es wurden Zweiundsiebzig Frauen identifiziert, die mit einer Clonidin-Monotherapie behandelt worden waren. Einer wurde wegen akuter Präeklampsie ausgeschlossen. Fünf Probanden hatten keine nennenswerte Veränderung des Blutdrucks oder anderer hämodynamischer Messungen, so dass kein Änderungsvektor erzeugt werden konnte. Sie wurden aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Nichteinhaltung von der Datenanalyse ausgeschlossen. Ihr Ausschluss hatte keinen Einfluss auf die hämodynamischen Ergebnisse (Daten nicht gezeigt). Die Patienten wurden mit einer oralen Dosis von 0,05 mg t.i.d. oder 0,1 mg t.i.d. behandelt. Ein Patient wurde mit einem Clonidin-Pflaster für insgesamt 0,4 mg / 24 h (8 Wochen zwischen den Messungen) behandelt. Das Intervall von der Einleitung von Clonidin bis zur hämodynamischen Messung nach der Behandlung reichte von 1 Tag bis 12 Wochen mit durchschnittlich einem 4-wöchigen Intervall zwischen den Messungen.

Tabelle 1 beschreibt die Demografie der Kohorte. Die Behandlung begann im späten zweiten Trimester. Asiatische Frauen repräsentierten 25% der Kohorte. Das ist mehr, als man von der ethnischen Verteilung unserer geburtshilflichen Bevölkerung (12%) erwarten würde. Demografische Variablen unterschieden sich nicht zwischen den Antwortgruppen. Frauen in der ↓CO-Gruppe erhielten eine höhere Dosis Clonidin (> 0, 15 mg / Tag).

Tabelle 1

Patientendemografie ausgedrückt in Mittelwerten, Medianen und Prozentsätzen

Tabelle 1

Patientendemografie ausgedrückt in Mittelwerten, Medianen und Prozentsätzen

Mütterliches Alter, Kreatinin-Clearance, Clonidin-Dosis und vorbestehender Diabetes wurden mit der Ansprechgruppe assoziiert und in der Regressionsmodells. Eine multivariate Analyse wurde unter Verwendung der ↓TPR-Gruppe als Referenzgruppe durchgeführt. Kovariaten wurden dem Modell schrittweise hinzugefügt, beginnend mit der Variablen mit dem größten univariaten Effekt. Kovariaten wurden im Modell beibehalten, wenn sich die Assoziation um mindestens 10% änderte. Das endgültige Modell umfasste die Clonidin-Dosis und die mütterliche Kreatinin-Clearance. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen diesen mütterlichen Merkmalen und dem hämodynamischen Ansprechen (Tabelle 2). Sechs Frauen mit Diabetes wurden in die Studie einbezogen. Alle sechs Frauen zeigten eine vasodilatatorische Reaktion auf Clonidin. Die multivariate Analyse wurde unter Ausschluss von Frauen mit Diabetes wiederholt. Die Ergebnisse haben sich nicht geändert (Daten nicht angezeigt).

Tabelle 2

Multinomiales Regressionsmodell zur Identifizierung mütterlicher Merkmale im Zusammenhang mit der Art der hämodynamischen Reaktion

Tabelle 2

Multinomiales Regressionsmodell zur Identifizierung mütterlicher Merkmale im Zusammenhang mit der Art der hämodynamischen Reaktion

Tabelle 3 beschreibt das hämodynamische Ansprechen auf Clonidin. Normative Daten von 89 nulliparen Frauen, die weder Schwangerschaftshypertonie noch Präeklampsie entwickelten, sind zum Vergleich enthalten.7 Bei allen kombinierten Daten war eine Abnahme der MAP mit einer Abnahme der TPR und einem moderaten Anstieg der CO verbunden. Die mittlere hämodynamische Reaktion wird in Abbildung 1c durch den fettgedruckten Vektor beschrieben. Der mittlere Vektor charakterisiert jedoch nicht genau die Reaktion einzelner Probanden. Die Heterogenität des Ansprechens wird durch eine Auswahl einzelner Reaktionen in Abbildung 1c beschrieben. Die festen Vektoren repräsentieren einen weitgehend vasodilatatorischen Effekt (↓TPR), der in etwa der Hälfte der Studienkohorte beobachtet wurde. Die gepunkteten Vektoren repräsentieren einen ähnlichen Effekt wie die β-Blockade (↓CO), die in etwa einem Drittel der Kohorte vorhanden war. Jede Gruppe verzeichnete eine Verringerung der MAP, obwohl die Reaktion in der gesamten TPR-Gruppe bescheidener war. In der ersten CO-Gruppe kam es zu einer erheblichen Verringerung der Herzfrequenz (HR) mit einer damit verbundenen Verringerung der CO und einer sehr geringen Änderung der TPR. Das mittlere Gruppenansprechen ist in Abbildung 1d beschrieben. Das hämodynamische Profil der Vorbehandlung (z. B. MAP, CO, HR, Schlagvolumen, TPR) sagte das Ansprechen nicht voraus, wie der ähnliche Ausgangspunkt jedes Reaktionsvektors zeigt.

Tabelle 3

Mütterliche Hämodynamik vor und mit Clonidin-Behandlung

Tabelle 3

Mütterliche Hämodynamik vor und mit Clonidin-Behandlung

Tabelle 4 beschreibt die Ergebnisse der Schwangerschaft. Wie zu erwarten war, lieferten viele Frauen vor dem Begriff, und die Kohorte erlebte eine hohe Rate von Präeklampsie. Das mittlere Geburtsgewichtsperzentil war in der ↓CO-Gruppe (26,1) niedriger als in der ↓TPR-Gruppe (43,6), P = 0,02.

Tabelle 4

Schwangerschaftsergebnisse

Tabelle 4

Schwangerschaftsergebnisse

Die hämodynamische Ansprechgruppe war mit dem Geburtsgewicht assoziiert, wenn das Gestationsalter der Entbindung, die chronische Hypertonie, das Alter der Mutter, die Rasse und der Body-Mass-Index kontrolliert wurden (Tabelle 5). Die ↓ CO-Gruppe war weniger wahrscheinlich mit einem höheren Geburtsgewicht assoziiert als die ↓TPR-Gruppe (relatives Risikoverhältnis 0,81; 95% Konfidenzintervall 0,66–0,98) für eine Zunahme des Geburtsgewichts um 100 g. Die gemischte Gruppe zeigte einen Trend zu einem niedrigeren Geburtsgewicht Baby im Vergleich zur ↓TPR–Gruppe (relatives Risikoverhältnis 0,83; 95% Konfidenzintervall 0,64-1,07).

Tabelle 5

Multinomiales Regressionsmodell zur Identifizierung mütterlicher Merkmale im Zusammenhang mit dem Geburtsgewicht

Tabelle 5

Multinomiales Regressionsmodell zur Identifizierung mütterlicher Merkmale im Zusammenhang mit dem Geburtsgewicht

Abbildung 2 beschreibt die Änderung der HR (ΔHR) für jedes Subjekt nach Kategorie der Reaktion. Probanden, die Babys mit < 10. Perzentil zur Welt bringen, werden durch einen offenen Kreis identifiziert. In der ↓CO-Gruppe waren 9/22 (41%) der Geburtsgewichte < 10. Perzentil im Vergleich zu 3/34 (8,8%) in der ↓TPR-Gruppe (P = 0,008). Frauen in der ↓ CO-Gruppe waren anfälliger für eine Verringerung der HR. ΔHR allein unterscheidet jedoch nicht zwischen den Gruppen. Während 20/22 (91%) der Frauen in der ↓CO-Gruppe eine Verringerung der HR aufwiesen, befanden sich nur 20/41 (49%) der Frauen mit einer Verringerung der HR in der ↓CO-Gruppe.

Diskussion

Es wurde festgestellt, dass Clonidin heterogene hämodynamische Wirkungen hat, wenn es zur Behandlung von Bluthochdruck in der Schwangerschaft angewendet wird. Zweiundfünfzig Prozent der Patienten erlebten eine primäre Verringerung des Gefäßwiderstands. Zweiundzwanzig Prozent erlebten eine Reaktion, die durch eine ähnliche CO-Reduktion wie bei β-Blockern gekennzeichnet war. Frauen, deren Reaktion durch eine Verringerung der CO-Geburt von Säuglingen mit einem niedrigeren Geburtenrate Perzentil und eine erhöhte Inzidenz von Geburtsgewicht < 10. Während eine mit der Behandlung verbundene Verringerung der HR 91% der Frauen mit einer Verringerung der CO identifizierte, war dieser Befund nicht spezifisch.

Clonidin ist ein zentral wirkender adrenerger Agonist mit einem dem α-Methyldopa ähnlichen Wirkmechanismus. In: Horvath et al. führte eine kleine, randomisierte Studie durch, die eine ähnliche Wirksamkeit der Blutdruckkontrolle zwischen den beiden Wirkstoffen nahelegte.1 Obwohl die scheinbare orale Clearance von Clonidin in der Schwangerschaft um 80% erhöht ist (440 ± 168 ml / min gegenüber 245 ± 72 ml / min), ist die renale Clearance nicht erhöht.8 Nur 36% von Clonidin werden in der Schwangerschaft unverändert im Urin ausgeschieden, verglichen mit 59% bei nicht schwangeren Probanden.8 Der Mechanismus eines erhöhten Clonidin-Metabolismus in der Schwangerschaft muss noch ermittelt werden.

Clonidin reduzierte den Blutdruck unserer schwangeren Probanden um ~ 9 mmHg. Bei aggregierter Untersuchung scheint die Verringerung des Blutdrucks auf eine Verringerung der TPR zurückzuführen zu sein, die mit einem bescheidenen kompensatorischen Anstieg des CO verbunden ist. Der durchschnittliche hämodynamische Effekt beschrieb den Effekt bei einzelnen Probanden nicht genau. Vierunddreißig Frauen (53%) hatten eine klare vasodilatatorische Reaktion. Zweiundzwanzig (34%) hatten eine Reaktion vergleichbar mit einem β-Blocker, z. B. Atenolol.9 Die pharmakokinetische Reaktion ist heterogen und komplexer als bei anderen von uns untersuchten hämodynamischen Wirkstoffen.9,10,11,12

Wir haben bereits berichtet, dass hämodynamische Ausgangszustände im Zusammenhang mit Bluthochdruck in der Schwangerschaft mit unterschiedlichen Schwangerschaftsergebnissen verbunden sind.13 Frauen mit Hypertonie, die durch einen hohen Gefäßwiderstand (≥1.150 Dyn · cm · sec−5) gekennzeichnet sind, haben ein Risiko für Babys, die früher geboren wurden (31,7 vs. 35,7 Wochen, P < 0,001) und niedrigeres Geburtsgewichtsperzentil (18,7 vs. 38,3, P < 0,003). Angesichts der hohen Baseline-TPR in dieser Kohorte waren die Schwangerschaften mit einem Risiko für ein reduziertes fetales Wachstum verbunden.

In einer kleinen, randomisierten Studie haben Butters et al. berichtete über eine Verringerung des Geburtsgewichts bei Frauen, die Atenolol (bis zu 200 mg / Tag) im Vergleich zu Placebo erhielten.14 In einer Metaanalyse von BP-Studien in der Schwangerschaft haben von Dadelszen et al. berichtete über eine bescheidene Verringerung des Geburtsgewichts (145 g / 10 mmHg BP-Reduktion) im Zusammenhang mit der Behandlung von BP in der Schwangerschaft unabhängig von dem verwendeten Wirkstoff oder der verwendeten Wirkstoffklasse.15 In einer randomisierten Studie zur frühzeitigen Behandlung von hohem CO zur Vorbeugung von Präeklampsie berichteten wir über eine bescheidene Verringerung des Geburtsgewichts ohne Zunahme der Feten, die mit < 10 Perzentil geboren wurden.3 Insbesondere die kleinsten Babys in unserer Studie waren mit einer Verringerung des CO auf weniger als den Mittelwert für das Gestationsalter normaler Schwangerschaften verbunden. In einem Bericht über schwangere Frauen mit hohem CO und Risikofaktoren für Präeklampsie, die mit Atenolol behandelt wurden, fanden wir heraus, dass das fetale Wachstum < 10. Perzentil mit früheren Schwangerschaften verbunden war, die durch fetale Wachstumsbeschränkung kompliziert waren, CO, das unter den Mittelwert für das Gestationsalter in der normalen Schwangerschaft fiel, und Gefäßwiderstand, der über 1.150 Dyn · cm · sec−5 stieg (Ref. 13). Zusammenfassend scheinen der hämodynamische Ausgangsstatus und das hämodynamische Ansprechen auf eine blutdrucksenkende Therapie das Wachstum des Fötus zu beeinflussen.

In diesem Bericht zeigten Frauen, die mit Clonidin behandelt wurden, ein heterogenes Ansprechen. Frauen in der ↓CO-Gruppe lieferten Babys mit einem niedrigeren Geburtsgewichtsperzentil (26,1 vs. 43,6, P = 0,02) im Vergleich zur ↓TPR-Gruppe. Einundvierzig Prozent der Babys, die in der ↓CO-Gruppe geboren wurden, lagen bei < 10. Perzentil im Vergleich zu 8,8% in der ↓TPR-Gruppe (P = 0,008). Die differentielle Wirkung auf das fetale Wachstum kann auf die differentiellen hämodynamischen Wirkungen des Arzneimittels zurückzuführen sein. Alternativ könnten unbekannte Faktoren, die intrinsisch mit den verschiedenen Reaktionen verbunden sind, für den beobachteten Effekt auf das Wachstum verantwortlich sein.

Die meisten mütterlichen Merkmale, die wir in unserer Kohorte untersuchten, waren nicht mit der hämodynamischen Ansprechgruppe assoziiert. Eine höhere Dosis von Clonidin trat häufiger in der ↓CO-Gruppe auf. Eine höhere mütterliche Plasma-Clonidin-Konzentration könnte eine Determinante für die Art der Ansprechgruppe sein. Wir haben keine Serum-Clonidinspiegel in dieser Kohorte, um diese Hypothese zu bewerten.

Clonidin verringert die Reninsekretion, wahrscheinlich durch eine Verringerung des zentralen adrenergen Ausstoßes. Schwangerschaft ist ein Zustand hoher Reninaktivität. Die Reninaktivität bei hypertensiven Schwangerschaften ist heterogener. Die individuelle Variation der Reninaktivität während Schwangerschaften, die durch Bluthochdruck kompliziert sind, kann teilweise für die heterogene hämodynamische Reaktion auf Clonidin verantwortlich sein, die wir beobachtet haben. Wir haben keine Daten zur Reninaktivität, um diese Hypothese zu testen.

Das heterogene Ansprechen auf die Behandlung mit Clonidin scheint mit einem Einfluss auf das fetale Wachstum verbunden zu sein. Die ältere CO-Gruppe hatte kleinere Babys, im Einklang mit Beobachtungen, die wir im Zusammenhang mit der Behandlung mit Atenolol haben, wenn CO unter den Mittelwert für das Gestationsalter von Frauen mit normalen Schwangerschaften reduziert ist. Ähnliche fetale Wachstumsbefunde mit Clonidin, das einen anderen Wirkmechanismus als Atenolol hat, legen nahe, dass der Effekt auf die gemeinsame Wirkung auf die mütterliche Hämodynamik zurückzuführen ist. An diesem Punkt sind diese Beobachtungen bezüglich des Mechanismus spekulativ. Unser Vorschlag, dass das fetale Wachstum durch Anpassung der Therapie positiv beeinflusst werden kann Nach der Behandlung mit Clonidin basierend auf der hämodynamischen Ansprechgruppe muss bestätigt werden.

Wie zu erwarten war, charakterisierte eine Reduktion der HR die ↓CO-Gruppe mit 20/22 Frauen (91%) mit einem ΔHR <0. Alle Babys in dieser Gruppe mit Geburtsgewicht < 10. Perzentil wurden an Frauen mit einer Verringerung der HR geliefert. In der gesamten Kohorte identifizierte ein ΔHR < 0 12/14 Babys, die mit < 10. Perzentil geboren wurden. 41/64 Frauen (64%) der gesamten Kohorte hatten jedoch einen ΔHR <0. Während eine Abnahme der HR bei der Vorhersage der Ansprechgruppe und kleiner Babys empfindlich war, war sie nicht sehr spezifisch.

In einem System wie dem unseren, in dem CO routinemäßig nichtinvasiv gemessen werden kann und wird, kann die Behandlung basierend auf einem beobachteten Ansprechen angepasst werden. Die Dosis von Clonidin kann reduziert werden, wenn > 0, 15 mg / 24 h und ein direkter Vasodilatator wie Hydralazin zugesetzt werden, um den Gefäßwiderstand zu senken und die CO zu erhöhen. Bei der Behandlung ohne den Nutzen der mütterlichen Hämodynamik ist es schwieriger, eine optimale Therapie zu erreichen, aber aus unseren Ergebnissen kann eine Richtung abgeleitet werden. Erstens, indem die Dosis von Clonidin auf 0,15 mg / Tag begrenzt wird und ein zweites Mittel wie Hydralazin hinzugefügt wird, wenn eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks erforderlich ist, wird die Wahrscheinlichkeit eines positiven CO-Effekts verringert. Zweitens, wenn eine Abnahme der HR mit Clonidin beobachtet wird, sollte die Zugabe eines Vasodilatators wie Hydralazin erneut in Betracht gezogen werden. Während diese Strategie die Wahrscheinlichkeit eines ↓ CO-Ansprechens erneut verringern würde, hätten 33% der Frauen, deren Behandlung geändert wurde, möglicherweise kein zusätzliches Mittel benötigt, um ein ↓CO-Ansprechen zu vermeiden. Wenn der Blutdruck nicht übermäßig gesenkt würde, hätte diese Strategie wahrscheinlich keine nachteiligen Auswirkungen.

Unsere Studie beschränkt sich auf eine retrospektive Bewertung der hämodynamischen Daten bei Frauen, die mit Clonidin behandelt wurden. Das Intervall zwischen den Messungen war nicht standardisiert, lag jedoch im Durchschnitt 4 Wochen auseinander. Obwohl die hämodynamischen Veränderungen in der Schwangerschaft im untersuchten Intervall bescheiden sind (Abbildung 1a), könnte ein Teil der Clonidin zugeschriebenen Wirkung auf schwangerschaftsbedingte Veränderungen zurückzuführen sein. Andererseits ermöglichte das lange Intervall zwischen den Bewertungen das Gleichgewicht kompensatorischer Veränderungen in der Hämodynamik im Zusammenhang mit Steady State oder chronischer Therapie. Wir hatten kein direktes Maß für die Einhaltung der Therapie. Fünf Probanden wurden wegen Verdachts auf Nichteinhaltung ausgeschlossen. Alternativ kann eine kleine Anzahl von schwangeren Frauen eine vernachlässigbare Reaktion auf Clonidin haben. Unsere Studie ist möglicherweise nicht stark genug, um demografische Variablen auszuschließen, die möglicherweise mit der Reaktion verbunden sind.

Wir glauben, dass Clonidin ein wertvolles Instrument bei der Behandlung von Bluthochdruck in der Schwangerschaft ist. Der einzigartige Wirkmechanismus von Clonidin kann bei der Kontrolle des Blutdrucks bei Frauen mit schwerer und resistenter chronischer Hypertonie wichtig sein. Während individualisierte hämodynamische Wirkung kann auf einfache Weise mit nicht-invasiven Messungen von CO erreicht werden, Diese sind noch nicht routinemäßig verfügbar. Durch die Begrenzung der Gesamtdosis von Clonidin als Einzelwirkstoff und durch Überwachung der HR-Reaktion kann jedoch ein Regime erreicht werden, das das Potenzial für fetales Wachstum ohne hämodynamische Messungen optimiert.

Danksagung

Diese Studie wurde durch die Preisnummer U10HD047892 des Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development unterstützt. Der Inhalt liegt ausschließlich in der Verantwortung der Autoren und gibt nicht unbedingt die offiziellen Ansichten des Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development oder der National Institutes of Health wieder.)

Offenlegung

Die Autoren erklärten keinen Interessenkonflikt.