badanie kompleksów transferu ładunku utworzonych między mirtazapiną i niektórymi akceptorami
- Streszczenie
- 1. Wprowadzenie
- 2. Eksperymentalne
- 2.1. Materiały i pomiary spektralne
- 2.2. Przygotowanie roztworów wzorcowych
- 2.2.1. Akceptory
- 2.2.2. Mirtazapina
- 2.2.3. Widma absorpcji
- 2.3. Stechiometria kompleksów
- 2.4. Wyznaczanie stałych równowagi
- 2.5. Stałe termodynamiczne
- 2.6. Mirtazapina tabletki
- 3. Wyniki i dyskusja
- 4. Wnioski
- konflikt interesów
- podziękowania
Streszczenie
kompleksy transferu ładunku (CTC) mirtazapiny z tetracyjanoetylenem (TCNE), 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-P-benzochinonem (DDQ) i tetracyjanochinodimetanem (tcnq) badano spektrofotometrycznie w dichlorometanie w pomieszczeniu temperatura. Stechiometria kompleksów wykazała stosunek 1: 1 metodą Joba pomiędzy mirtazapiną a akceptorami. Stałe równowagi i parametry termodynamiczne kompleksów wyznaczono równaniami Benesiego-Hildebranda i Van ‘ t Hoffa. W badaniu tym zastosowano mirtazapinę w postaci czystej i dawkowanej. Wyniki wskazują, że stałe powstawania kompleksów zależą od Natury akceptorów i donorów elektronów. A także badania spektralne kompleksów zostały określone za pomocą spektroskopii FT-IR i NMR.
1. Wprowadzenie
mirtazapina (1,2,3,4,10,14 B-heksahydro-2-metylopirazynopirydobenzazepina) jest grupą piperazyno-azepinową związku, który ma działanie przeciwdepresyjne. Jest to tetracykliczny noradrenergiczny i swoisty serotoninergiczny lek przeciwdepresyjny, który działa jako antagonista centralnych presynaptycznych autoreceptorów α2-adrenergicznych i heteroreceptorów, a także silny antagonista postsynaptycznych receptorów 5-HT2 i 5-HT3 . Najwyraźniej powoduje również aktywację netto głównie receptorów 5-HT1A . Ponadto mirtazapina jest lekiem przeciwhistaminergicznym o wysokim powinowactwie do receptorów histaminowych H1 i wykazuje bardzo małe powinowactwo do receptorów dopaminergicznych, a struktura chemiczna mirtazapiny została pokazana na schemacie 1.
struktura chemiczna mirtazapiny.
kompleksacja transferu ładunku jest ważnym zjawiskiem w biochemicznym i bioelektrochemicznym procesie przenoszenia energii . Interakcje donor-akceptor elektronu były szeroko badane spektrofotometrycznie w oznaczaniu leku w oparciu o tworzenie kompleksów CT z niektórymi akceptorami π . Interakcje kompleksów przenoszenia ładunku są dobrze znane w wielu reakcjach chemicznych, takich jak dodawanie, podstawienie i kondensacja . Interakcje molekularne między donorami elektronów i akceptorami są na ogół związane z tworzeniem intensywnie zabarwionych kompleksów przenoszenia ładunku, które absorbują promieniowanie w widocznym obszarze . Interakcje ct donor-akceptor elektronu są również ważne w dziedzinie mechanizmu wiązania leku z receptorem, w magazynowaniu energii słonecznej i chemii powierzchni, a także w wielu dziedzinach biologicznych . Z drugiej strony, reakcje ct akceptorów π zostały z powodzeniem wykorzystane w analizie farmaceutycznej i nieliniowych właściwościach optycznych .
kontynuując nasze badania konpleksów transferu ładunku, w artykule przedstawiono prostą, bezpośrednią i czułą metodę spektrofotometryczną do oznaczania mirtazapiny z niektórymi akceptorami π, takimi jak TCNE, DDQ i TCNQ. Mirtazapina była stosowana jako lek zarówno w dawce, jak i czystej postaci. Oznaczono stechiometrie, stałe równowagi i parametry termodynamiczne kompleksów. Ponadto, CTC akceptorów mirtazapiny-π oznaczono spektroskopią FT-IR i NMR.
2. Eksperymentalne
2.1. Materiały i pomiary spektralne
materiały użyte w tym badaniu zostały uzyskane od lokalnych dostawców; Tcne (Merck), DDQ (Merck), Tcnq (Merck), mirtazapine tabletki (Remeron Drage, Santa Farma Drug Company, Turcja). Przed użyciem redestylowano dichlorometan (Merck). Wszystkie odczynniki laboratoryjne były świeżo przygotowane.
elektroniczne widma absorpcyjne zostały zarejestrowane w regionie 900-200 nm przy użyciu spektrofotometru Shimadzu 2401 UV-Vis z ogniwem kwarcowym o długości ścieżki 1,0 cm. Widma podczerwieni izolowanych kompleksów i reagentów mierzono jako stałą próbkę na modelu Shimadzu ir Prestige 21 FT-IR. Widma 1HNMR uzyskano przez Varian 300 MHz Infinity Plus używając CDCl3 jako rozpuszczalnika.
2.2. Przygotowanie roztworów wzorcowych
2.2.1. Akceptory
podstawowy roztwór akceptorów o stężeniu 1 × 10-2 M przygotowano w różnych kolbach miarowych, rozpuszczając 12,8, 22,7, 20,4 mg proszku TCNE, DDQ i tcnq dokładnie zważone w dichlorometanie i uzupełniając do 10 mL tym samym rozpuszczalnikiem.
2.2.2. Mirtazapina
standardowy roztwór mirtazapiny otrzymano przez rozpuszczenie 26,5 mg czystej mirtazapiny w kolbie miarowej o pojemności 10 mL przy użyciu dichlorometanu.
2.2.3. Widma absorpcji
2 mL objętości mirtazapiny i akceptorów skanowano oddzielnie za pomocą spektrofotometru UV-Vis do długości fali maksymalnej absorpcji. Gdy zmieszano 2 mL roztworu akceptora i 2 mL roztworu dawcy, utworzono kompleks przenoszenia ładunku kolorowego. Długość fali maksymalnej absorpcji otrzymanego roztworu została określona za pomocą spektrofotometru.
2.3. Stechiometria kompleksów
do określenia stechiometrii kompleksów zastosowano metodę ciągłych zmian Joba . W tym eksperymencie wykorzystano roztwory wzorcowe równomolowych stężeń leku i akceptora w dichlorometanie. Proporcje roztworów różniły się naprzemiennie od 0,2 do 0,8 mL dla roztworów dawcy i akceptora, aby utrzymać całkowitą objętość na poziomie 1 mL w kuwecie za pomocą pipety o pojemności 1 mL. Średnie absorbancje uzyskano z trzech serii na tej samej próbce, A średnie wartości przy 790-800 nm odejmowano od średnich wartości przy maksymach. Kompleks dla każdej mieszaniny reakcyjnej przechowywano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, tworząc stabilne kompleksy przed skanowaniem.
2.4. Wyznaczanie stałych równowagi
do wyznaczania stałych równowagi kompleksów użyto równania Benesiego-Hildebranda. 0,53 mg mirtazapiny zważono w kuwecie i dodano do 2 mL roztworu akceptora 3 × 10-4 M. Następnie za każdym razem do kuwety dodawano 0,2 mL roztworu akceptora 3 × 10-4 m i uzyskiwano wartości absorpcji przy wskazanych długościach fal. Po dodaniu za każdym razem, czekał na 10 minut na uzyskanie stabilnego kompleksu. Spektrum UV-Vis mierzono po każdym dodaniu 0,2 mL roztworu. Dla każdej próbki przeprowadzono około 10 rozcieńczeń.
2.5. Stałe termodynamiczne
stałe termodynamiczne kompleksów między dawcą i akceptorem zostały określone równaniem Van ‘ t Hoffa. 1,5 mL mirtazapiny 10-2 M i 1,5 mL 10-2 m akceptora z roztworu podstawowego zmieszano i uzyskano absorbancje w pięciu różnych temperaturach, takich jak 7, 14, 21, 28 i 35°C. parametry termodynamiczne (, and ) obliczono na podstawie wykresu ln) w stosunku do 1/T (°K).
2.6. Mirtazapina tabletki
czterdzieści tabletek Remeron było drobno sproszkowanych, a ilość odpowiadająca 40 mg mirtazapiny była dokładnie ważona. Przeniesiono do zlewki zawierającej 10 mL dichlorometanu i wstrząsano przez chwilę, aby rozpuścić lek. Następnie roztwór przesączono do 10 mL kolby miarowej i napełniono dichlorometanem w celu uzyskania teoretycznego 10-2 M roztworu mirtazapiny. Do 2 mL roztworu leku Dodano 2 mL roztworu akceptora. Absorbancję oznaczono odpowiednio 418, 708 i 850 nm za pomocą TCNE, DDQ i TCNQ.
3. Wyniki i dyskusja
widma absorpcji roztworów zawierających dawcę i akceptory razem wykazują nowe absorpcje przy dłuższej długości fali niż dawcy (λ< 350 nm) lub akceptory (0 nm) same.
roztwór TCNE, DDQ i TCNQ w dichlorometanie miał kolor kremowy, pomarańczowy i żółto-zielony o maksymalnej długości fali mniejszej niż odpowiednio 450 nm. Żółte, ceglastoczerwone i ciemnozielone kolory uzyskano na interakcjach odpowiednio roztworów akceptora tcne, DDQ i tcnq. Bezbarwny roztwór mirtazapiny w dichlorometanie został zmieniony na roztwór barwny i wspomina o tworzeniu kompleksu transferu ładunku. Skanowanie kompleksu w zakresie widzialnym pomiędzy 400 a 900 nm wykazało maksymalne piki odpowiednio przy 418, 708 i 850 nm, a widma pokazano na fig. 1.
mirtazapina (1) i kompleksy transferu ładunku mirtazapiny z TCNE (2), DDQ (3) i TCNQ (4) w dichlorometanie w temperaturze 21°C.
podczas kompleksacji, przejścia transferu ładunku występują wraz z wzbudzeniem elektronu z HOMO dawcy do LUMO akceptora. Jest to pokazane schematycznie na schemacie 2, w którym przedstawiono energię przejść CT. Najniższe Przejście CT energii będzie wiązało się z promowaniem elektronu przebywającego w wysoko zajętym orbitalu molekularnym (HOMO) dawcy do akceptora, jak pokazano na . Możliwe są również przejścia transferu ładunku z udziałem elektronów w orbitalach o niższej energii, co skutkowałoby wyższymi przejściami energetycznymi, jak pokazano .
przejścia transferu ładunku dla HOMOs dawcy i LUMOs akceptora.
interakcje pomiędzy mirtazapiną i akceptorami π dają-π* przejścia i tworzą pary jonów radykalnych, takich jak kation radykalny i aniony radykalne. Reakcja przejścia transferu ładunku jest pokazana na schemacie 3.
struktury molekularne związków i przejścia transferu ładunku między donorem a akceptorem.
stechiometrię złożonej formacji wyznaczono metodą Hioba ciągłej zmienności i oznaczono jako stosunek 1: 1 pokazany na fig.2.
Wykres metody Hioba dla mirtazapiny z tcne ( + ), DDQ (Δ) i TCNQ (Ο).
wartości stałych formacji () i współczynnika ekstynkcji molowej () kompleksów mirtazapiny-π-akceptorów (TCNE, DDQ, TCNQ) ct badano w dichlorometanie w temperaturze 21°C. Do obliczeń wykorzystano równanie Benesiego-Hildebranda i pokazano poniżej: gdzie jest stężenie dawcy; gdzie jest stężenie akceptora; ABS jest absorbancją kompleksu; gdzie jest absorpcja molowa kompleksu; jest stała związku kompleksu.
linie proste uzyskano (Fig.3) poprzez wykreślenie wartości /ABS w porównaniu z 1/ i wyniki przedstawione w tabeli 1 wykazały, że wartości kompleksów transferu ładunku z TCNQ są wyższe niż odpowiadające im wartości z tcne i DDQ. Jest to zgodne ze spadkiem powinowactwa elektronowego TCNE względem DDQ. Z drugiej strony, wyniki wskazują, że zdolność akceptowania elektronów przez tcnq jest wyższa niż zdolności DDQ, a także zdolność akceptowania elektronów przez DDQ jest wyższa niż zdolność TCNE. TCNQ ma cztery silne grupy wycofujące elektrony w koniugacji z pierścieniem aromatycznym, co powoduje wysoką delokalizację prowadzącą do wzrostu kwasowości akceptora Lewisa. Wyniki są zgodne z literaturą .
|
Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).
parametry termodynamiczne (,) kompleksów ct mirtazapiny z tcne, TCNQ i DDQ określono na podstawie równań Van ‘ t Hoffa i Beera-Lamberta nachylenie wykresu wykorzystano do obliczenia entalpii () i entropii względnej () Z punktu przecięcia wykresu i pokazano na fig.4.
Wykres Van ‘ t Hoffa dla mirtazapiny z TCNE (+), DDQ (Δ) i TCNQ (Ο) w temperaturze 7, 14, 21, 28 i 35°C.
wartości kompleksów obliczono na podstawie swobodnej energii formowania Gibbsa zgodnie z równaniem podanym poniżej: gdzie jest energia swobodna kompleksów przenoszenia ładunku;, stała gazowa (1,987 cal mol-1°C);, temperatura w stopniach Kelvina;, stała asocjacyjna kompleksów dawca-akceptor (Lmol−1). ,, I wartości kompleksów podano w tabeli 2.
|
uzyskane wyniki wskazują, że proces powstawania kompleksu CT jest egzotermiczny i spontaniczny. Istnieje dobra zgoda z wartościami literackimi stałych. Przy zwiększaniu powinowactwa elektronowego akceptorów wzrasta wartość stałych .
widma podczerwieni donora elektronów (mirtazapiny) i jego kompleksów CT z użyciem akceptorów, takich jak Tcne, DDQ i TCNQ, przedstawiono na fig. W widmach kompleksów CT każde widmo pokazuje prawie główne pasma charakterystyczne zarówno dla dawcy, jak i akceptora w każdym przypadku. Obserwacja ta silnie wspiera tworzenie interakcji CT między dawcą i akceptorami. Jednak pasma dawców i akceptorów w tych kompleksach ujawniają małe przesunięcia zarówno intensywności pasma, jak i wartości liczby falowej od tych wolnych cząsteczek. Jest to normalne ze względu na oczekiwane zmiany symetrii molekularnych i struktur elektronicznych reagentów po kompleksacji. Na przykład, przy 2262, 2229 i 2214 cm−1 obserwuje się drgania ν(CN) samego tcne, a przy 2223 cm−1 i 2234 cm−1, odpowiednio, wibracje ν(CN) samego TCNQ i ν (CN) samego tcnq. Drgania te występują przy 2196, 2210 i 2193 cm−1 po kompleksowaniu odpowiednio przez mirtazapinę-TCNE, mirtazapinę-DDQ i mirtazapinę-TCNQ. Podobne zmiany obserwuje się również w przypadku drgań ν(C=C) dla każdego akceptora π (tcne, DDQ i TCNQ) po kompleksowaniu. Ν (C=C) samego TCNE wynosi 1502 cm−1 przesunięte do 1565 cm−1 po kompleksowaniu, a ν(C=C) drgania po kompleksowaniu przez DDQ i TCNQ zostały przesunięte odpowiednio z 1686 do 1565 cm−1 i z 1626 do 1541 cm-1. Zmiany wartości liczby falowej przy kompleksowaniu są wyraźnie związane z tym, że donacja elektronów z mirtazapiny ma trafić do pustych orbitali π * akceptorów. Tego samego rodzaju wyniki, takie jak przesunięcie wartości liczby falowej po kompleksacji zaobserwowano w literaturze .
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.
widmo 1HNMR donora elektronów (mirtazapiny) i jego kompleksów CT z użyciem akceptorów, takich jak TCNE, DDQ i TCNQ przedstawiono na fig. 1HNMR mirtazapiny i utworzonych kompleksów CT przeprowadzono w CDCl3. Widmo 1hnmr mirtazapiny pokazuje proton na C14b pierścienia piperazyny mirtazapiny przy δ 3,38 ppm jako dublet. W widmie 1hnmr kompleksu mirtazapina-TCNE, szczyt został przesunięty do δ 3,97 ppm jako dublet. Widmo 1hnmr kompleksu mirtazapina – DDQ, pik stwierdzono przy δ 4,05 ppm jako dublet. Podobnie widmo 1hnmr mirtazapiny pokazuje protony metylenowe na C10 pierścienia azepinowego w strukturze mirtazapiny przy δ 4,54–4,49 i 4,36–4,32 ppm jako dublet-dublet. W widmie 1hnmr kompleksu mirtazapina-TCNE piki te stwierdzono między δ 4,56 a 4,46 ppm jako jeden w drugim. Badając widmo 1hnmr kompleksu mirtazapiny – DDQ, piki te stwierdzono przy δ 4,87–4,91 i 4,42–4,46 ppm jako dublet-dublet. Widmo 1hnmr kompleksu mirtazapine-tcnq wykazuje podobne wyniki. Podobnie piki innych protonów metylenowych są przesunięte w dół pola do wyższych wartości ppm i wyraźnie potwierdza to, że powstały kompleksy przenoszenia ładunku.
1hnmr widma mirtazapiny (a), kompleksu mirtazapiny-tcne CT (b), kompleksu mirtazapiny-DDQ CT (c), kompleksu mirtazapiny-tcnq ct (d).
4. Wnioski
podsumowując, metody spektroskopowe mają tę zaletę, że są proste, czułe, dokładne i nadają się do rutynowej analizy w laboratoriach. Stosowane tutaj metody to reakcje jednoetapowe i pojedynczy rozpuszczalnik. Jako rozpuszczalnik zastosowano dichlorometan, aby uniknąć interakcji rozpuszczalnika z dawcami i akceptorami. Metody te mogą być stosowane jako ogólne metody spektrofotometrycznego oznaczania leków w proszku luzem oraz w komercyjnych preparatach.
konflikt interesów
autorzy oświadczają, że nie mają konfliktu interesów.
podziękowania
praca ta była wspierana przez Sakarya University Scientific Research Foundation (Project no. BAP 2010-02-04-013). Autorzy dziękują firmie farmaceutycznej Santa Farma za tabletki mirtazapine jako Remeron Drage.