brachyterapia cezu-131 dla nawracających przerzutów do mózgu: trwałe leczenie ratunkowe dla wcześniej napromieniowanej choroby przerzutowej

dyskusja

to badanie pokazuje, że śródoperacyjna brachyterapia z Cs-131 może być dostarczona jako skuteczna terapia ratunkowa nawracających przerzutów do mózgu. Podczas gdy aktywność nasion wynosi 2.4 U jest zwykle stosowany w leczeniu nowo zdiagnozowanych przerzutów do mózgu, użyliśmy niższego średniego poziomu aktywności 2,25 U w ustawieniu ratowniczym, aby wziąć pod uwagę wcześniejsze napromieniowanie i uniknąć powikłań związanych z toksycznością skumulowaną. Jednak nasz pierwszy pacjent był leczony aktywnością 3,01 U na ziarno i rozwinął łagodną bezobjawową RN, widoczną w MRI 5 miesięcy po operacji i był leczony deksametazonem. ADC wokół wnęki u tego pacjenta wynosił 1,43 mm2/SEK.w porównaniu z przeciwległą substancją białą ADC wynoszącą 0,84 mm2 / sek. Kiedy stracił do obserwacji 7 miesięcy po operacji, jego dawka sterydów była zmniejszona i pozostał bezobjawowy. Dowiedziawszy się z tego doświadczenia, obniżyliśmy aktywność nasion, a tym samym później pacjenci byli leczeni niższym poziomem aktywności nasion. Odkryliśmy, że takie podejście uniknęło znacznego obrzęku pooperacyjnego lub RN i nadal zapewniało doskonałe wskaźniki kontroli lokalnej.

poprawie przeżycia u pacjentów z przerzutami do mózgu może towarzyszyć częstszy miejscowy nawrót choroby wymagający leczenia i leczenia nawrotowych przerzutów do mózgu. Opcje terapii ratowniczej obejmują resekcję samą lub resekcję, a następnie terapię adiuwantową (SRS lub WBRT), powtarzanie SRS, wbrt i resekcję z śródoperacyjną brachyterapią. W większości przypadków sama operacja okazała się niewystarczająca jako leczenie ratunkowe. Ponowne napromieniowanie stanowi ogromne wyzwanie, ponieważ budzi uzasadnione obawy o przekroczenie tolerancji tkanek na promieniowanie i indukowanie RN.17,23 WBRT, przy jednoczesnym zmniejszeniu częstości nawrotów do 10% -20%, obniża jakość życia (QOL) i powoduje deficyty neurokognitywne.7,10,12,15,32,40 z tego powodu zwrócono uwagę na stosowanie promieniowania ogniskowego w postaci SRS lub brachyterapii u pacjentów wymagających ratowania przerzutów do mózgu(Tabela 4).

stosowanie SRS jako terapii ratunkowej rośnie, a kilka instytucji przyjęło tę technikę jako nowy standard opieki. Surowe lokalne wskaźniki kontroli wahają się od 60% -87% 8,22,50,51 z rocznymi lokalnymi wskaźnikami kontroli aktuarialnej 60% -91% po roku.8,33,37,41,58 idealnym celem dla SRS jest mała okrągła Jama, a ubytki nowotworowe o nieregularnym kształcie lub większym rozmiarze (> 2 cm) stanowią wyzwanie w opracowaniu planu leczenia o wysokim stopniu konformacji. Rzeczywiście, Wykazano, że większe ubytki nowotworowe leczone pooperacyjnymi SRS mają słabą kontrolę miejscową wynikającą z mniej konformalnych planów leczenia.Ponadto, u pacjentów napromieniowanych SRS, objętość napromieniowanej tkanki jest wyraźnym predyktorem objawowej RN.4,40 z tego powodu brachyterapia może odgrywać rolę w leczeniu dużych lub nieregularnie ukształtowanych guzów nawracających. Nasza średnia średnica wnęki guza 2,9 cm jest znacznie większa niż mediana ubytków zgłoszonych w większości badań SRS, a jednak nasza lokalna szybkość kontroli jest porównywalna. Ponadto, bez wystąpienia objawowej RN, brachyterapia Cs-131 jest lepsza w porównaniu z całą kohortą w powyższych badaniach SRS. Analizując te badania, które dostarczają wyników i danych o skutkach ubocznych dla guzów > 2 cm, gorsze wskaźniki kontroli lokalnej (91% vs 62% po 1 roku 8) i wyższe wskaźniki RN (1.37) w tej kohorcie w porównaniu z mniejszymi guzami sprawia, że korzyści z brachyterapii Cs-131 są jeszcze bardziej widoczne.

brachyterapia pozwala na podanie wysokiej dawki promieniowania do zlokalizowanego obszaru z bardzo stromym spadkiem dawki, pokrywając w ten sposób nieregularne łóżko nowotworowe, ale oszczędzając sąsiednią normalną tkankę mózgową.Wskaźnik zgodności ≥ 0,8, opisany przez Paddicka, jest znany jako związany z miejscowym niepowodzeniem w analizie wielowymiarowej w 1 badaniu z udziałem pacjentów leczonych SRS.56 autorzy tego badania wysunęli hipotezę, że dane te potwierdzają uzasadnienie operacji, a następnie radioterapii dostarczonej do jamy w celu leczenia przerzutów do mózgu. Wszyscy nasi pacjenci mieli wskaźnik zgodności poniżej 0,8, chociaż nasz 1 pacjent z nawrotem miejscowym miał wskaźnik zgodności 0,7.

bardzo gwałtowny spadek dawki jest cechą, która sprawia, że brachyterapia jest dość atrakcyjną opcją u pacjentów wymagających terapii ratunkowej, ponieważ może uniknąć powodowania RN w mózgu wcześniej narażonym na promieniowanie. Brachyterapia jest również bardziej opłacalne niż WBRT lub SRS.Ponadto, u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym jako wstępna terapia ratunkowa, istnieje zaleta radiobiologiczna polegająca na natychmiastowym podaniu radioterapii w celu wykluczenia ponownej populacji komórek nowotworowych, która zwykle występuje po około 4 tygodniach od resekcji. Ciągłe promieniowanie dawki brachyterapii przy 0,3-3,5 Gy/H hamuje mitozę i powoduje, że proliferujące komórki nowotworowe gromadzą się w G2, radiowrażliwej fazie cyklu komórkowego.Radiorezystancja komórek niedotlenienia leczonych brachyterapią jest mniejsza z powodu upośledzonej naprawy uszkodzeń podtwardówkowych w Warunkach niedotlenienia35 i możliwości ponownego dotlenienia komórek niedotlenienia podczas leczenia.

krytyka brachyterapii koncentrowała się na wysokim wskaźniku RN zgłaszanym w niektórych seriach, w których modalność była stosowana w leczeniu nowo zdiagnozowanych przerzutów. Seria ta obejmowała biopsję stereotaktyczną, po której wykonano trwałe implantacje w dużych dawkach25 i przeprowadzono leczenie nawracających zmian opornych na WBRT5,48 lub podawano jednocześnie WBRT.Stosowanie brachyterapii do lokalnej kontroli nowo wyciętych przerzutów bez WBRT było ostatnio zgłaszane. W tych seriach, RN była bardziej powszechna przy stosowaniu wysokiej dawki czasowej brachyterapii, takiej jak balon w miejscu gleju, i zgłaszano, że występowała w tempie 23%.47 W Ciągłej, niskiej dawce stałej brachyterapii Bogart i wsp., którzy używali nasion I – 125 o aktywności 0,32–0,45 mCi i kumulatywnej dawce 80-160 Gy przy medianie 13 nasionów6,46, ale uzyskali lokalną kontrolę tylko 80%. Huang et al. odnotowano 21% odsetek RN w nowo zdiagnozowanej kohorcie przy użyciu mediany 35 nasion I-125, o medianie aktywności 0,30 mCi i medianie dawki 800 Gy na powierzchnię (200 Gy na głębokość 1 cm), co dało zgłoszoną lokalną kontrolę 92%.Dane te wskazują, że niższa aktywność nasion w połączeniu z niższą dawką na receptę zmniejszy wskaźnik RN przy minimalnym wpływie na lokalną kontrolę.

starannie wzięliśmy pod uwagę powyższe informacje podczas projektowania leczenia Cs-131, aby zminimalizować częstość występowania RN w tej populacji wysokiego ryzyka. Obniżona aktywność nasion Cs-131 i przepisana dawka w naszym badaniu nie tylko osiągnęły wysoki wskaźnik kontroli lokalnej, ale nie spowodowały wystąpienia objawowej RN, co jest korzystne w porównaniu z opublikowanymi badaniami terapii ratunkowej przerzutów do mózgu (Tabela 4). Należy zauważyć, że odróżnienie RN od pseudoprogresji lub nawrotu w obrazowaniu pozostaje wyzwaniem. Ponieważ ADC jest odwrotnie skorelowany z celulozą nowotworową, kilka badań zaproponowało użycie technik obrazowania ważonego dyfuzyjnie w celu rozwiązania tego problemu, a my wykorzystaliśmy to podejście w naszym obecnym badaniu w przypadku braku jakichkolwiek przypadków wymagających ponownej resekcji, która pozwoliłaby na różnicowanie patologiczne.9

uzasadnienie zastosowania Cs-131 zamiast i-125 leży w kilku fizycznych i radiobiologicznych zaletach Cs-131. Wysoka średnia energia Cs-131 29 keV pozwala na wszczepienie mniejszej ilości radioaktywnych nasion na daną objętość. Dodatkowo, podczas gdy I-125 mA dawkę 0,069 Gy/H, Cs-131 ma wyższą dawkę 0,342 Gy/H. zasadniczo oznacza to, że po implantacji z Cs-131 90% dawki jest wchłaniane w ciągu 33 dni, w przeciwieństwie do tylko 32% wchłaniania dawki, które występuje z I-125 w tym samym okresie czasu. Ten krótki okres półtrwania wynoszący 9,69 dnia (w porównaniu z 59,4 dniem dla I-125) zapewnia krótszą średnią żywotność radioaktywnego materiału siewnego. W przypadku rozpoczęcia terapii układowej po implantacji nasion, krótki okres półtrwania Cs – 131 ogranicza czas, w którym pacjent jest narażony zarówno na promieniowanie, jak i na terapię układową, co potencjalnie minimalizuje nakładanie się toksykologii związanych z leczeniem. Ponadto, ponieważ skurcz jamy, słabo poznany proces, który stopniowo przesuwa nasiona bliżej siebie w czasie, 3, 14, 29, 57 komplikuje stosowanie brachyterapii, większa część całkowitej dawki dostarczonej we wczesnym okresie po zabiegu oszczędza bardziej normalną tkankę przed narażeniem na promieniowanie. Nasza grupa odkryła nieswoiste zmniejszenie objętości jamy ustnej w pierwszym miesiącu po zabiegu, okresie, w którym zdecydowana większość dawki Cs-131 jest dostarczana.Izotop o dłuższym okresie półtrwania, taki jak i-125, nadal dostarczałby znaczną dawkę dłużej po zabiegu chirurgicznym, gdy wpływ zmiany dynamiki wnęki może być bardziej znaczący.

podjęliśmy kilka działań w celu zmniejszenia stopnia skurczu jamy po umieszczeniu nasion. Nasiona nie były umieszczane pojedynczo, ale były mocowane sznurkami o wytrzymałości na rozciąganie. Struny te wyłożone wnęki jak klepki beczki, utrzymując pewną ilość zewnętrznego nacisku na wnękę, aby zapobiec zapadnięciu się. Podobnie, klej fibrynowy został umieszczony nad nasionami, nie tylko w celu utrzymania ich w ruchu, ale w celu stworzenia dodatkowego zewnętrznego nacisku na wnękę, aby zapobiec skurczowi wnęki.54 ponieważ większość efektu masowego guza została złagodzona po początkowej operacji, wskazanej przez 69.6% skurcz w objętości jamy przed umieszczeniem nasion, utrzymanie mniejszej objętości resztkowej w okresie leczenia nie zagroziło chirurgicznemu celowi złagodzenia efektu mass effect.

sukces brachyterapii wewnątrzgałkowej i niskie stawki RN muszą być łagodzone przez zwiększoną szybkość powikłań. Gojenie się ran, infekcja i napady drgawkowe nie są trywialnymi problemami u tych pacjentów i mogą wpływać na ich całkowite przeżycie, a także na ich QOL. Nasza seria obejmowała 3 pacjentów z infekcjami pooperacyjnymi, jednak ich ponowne operacje nie były proste. Pierwszy pacjent przeszedł 2 wcześniejsze zabiegi kraniotomii i 2 wcześniejsze zabiegi radioterapii i był nosicielem wirusa HIV, z liczbą CD4+ 413 na krótko przed operacją. Drugi pacjent przeszedł 4 wcześniejsze zabiegi kraniotomii i 6 wcześniejszych zabiegów naświetlania, a trzeci przeszedł 2 wcześniejsze zabiegi kraniotomii i 2 wcześniejsze zabiegi naświetlania. Stąd były to wielokrotnie nawracające guzy. Istnieje bardzo niewiele danych na temat ryzyka zakażenia u pacjentów, którzy mają trzecią lub nawet piątą kraniotomię z wieloma zabiegami radiacyjnymi w międzyczasie, i niewątpliwie wskaźniki te są wyższe niż u pacjentów poddawanych pierwszym lub nawet drugim operacjom. Dodatkowo, liczba CD4+ poniżej 500 była niezależnie związana z większą częstością zakażeń rany chirurgicznej.1 niemniej jednak, u tych pacjentów, zalecamy następujące manewry, aby zmniejszyć szybkość infekcji pooperacyjnej. Kość i Rana powinny być nawadniane betadyną i wankomycyną w proszku przed zamknięciem, oprócz standardowego nawadniania antybiotykiem, a chirurg plastyczny powinien pomóc w zamknięciu rany.2,19,45 ryzyko to musi być zrównoważone z wpływem leczenia na przeżywalność i bez progresji, a otwarte rozmowy z pacjentami są niezbędne do indywidualnego wyboru najlepszego leczenia.