Chłoniaki złośliwe w celiakii: dowody zwiększonego ryzyka dla typów chłoniaków innych niż enteropatia typu chłoniaka T | Gut
dyskusja
nasze badanie, które jest pierwszą na dużą skalę populacyjną oceną cech chłoniaka w celiakii, wykazało, że związek między celiakią a chłoniakami złośliwymi nie ogranicza się do ETTL, ale obejmuje inne typy NHL komórek T i, co ważniejsze, NHL komórek B, które stanowią zdecydowaną większość chłoniaków złośliwych w populacji ogólnej. Rzeczywiście, przypadki ETTL obejmowały tylko jedną trzecią przypadków NHL i połowę wszystkich chłoniaków limfocytów T w naszym badaniu, wartości znacznie niższe niż wcześniej zgłaszane.4-8, 24 ponadto, w odniesieniu do lokalizacji, nasze badania wykazały, że związek nie ograniczał się do pierwotnych chłoniaków przewodu pokarmowego, ale obejmował również chłoniaki złośliwe poza przewodem pokarmowym fenotypu limfocytów B i T. Kilka wcześniejszych badań sklasyfikowano chłoniaki złośliwe związane z celiakią przy użyciu nowoczesnych metod immunostaining.7,8,11 w jednym z nich 23 Z 24 badanych przypadków stanowiły ETTL.8 w innym, 11 z 13 chłoniaków było typu limfocytów T, A 8 było pochodzenia jelitowego (węzłowego lub pozanodalnego).Oba badania obejmowały jednak chłoniaki powstałe przed rozpoznaniem celiakii, które mogły faworyzować typy chłoniaków, które rozpoczynałyby badania nad potencjalną celiakią (to znaczy chłoniaki żołądkowo-jelitowe, zwłaszcza fenotypu limfocytów T). W starszych badaniach, głównie z serii przypadków, zgłaszano głównie przypadki nowotworów przewodu pokarmowego.1,4-6,24 ograniczenia, w tym słabo zdefiniowane kohorty celiakii1,5,6 i Rekrutacja przypadków głównie z szpitali uniwersyteckich4,6 mogły prowadzić do nadmiernej reprezentacji nietypowych przypadków zarówno w odniesieniu do celiakii, jak i chłoniaka. Niedawne włoskie badanie kontrolne przypadków NHL (w tym sześć przypadków związanych z celiakią) zgłosiło zwiększony współczynnik szans (ORs) blisko 20-krotnie dla chłoniaka T-komórkowego związanego z celiakią i pierwotnego NHL żołądkowo-jelitowego, odpowiednio, ale precyzja była niska, a ORs NHL z komórek B i NHL nie jelitowe nie zostały określone ilościowo.Niski odsetek przypadków (<50%) i wykluczenie pacjentów już leczonych dodatkowo ograniczały wnioski z badania. Co ciekawe, szwedzkie badanie populacyjne dotyczące chłoniaków złośliwych w połączeniu z zapaleniem skóry herpetiformis (zaburzeniem skóry nietolerancji glutenu ściśle związanym z celiakią) sklasyfikowało pięć z dziewięciu ocenianych przypadków (połączenie chłoniaków powszechnych i incydentalnych) jako NHL z komórek B.25
mocne strony naszego badania obejmują stosunkowo duży rozmiar, prospektywnie zdefiniowaną populacyjną kohortę pacjentów hospitalizowanych z celiakią oraz pełną ocenę wyników za pomocą populacyjnego Rejestru Nowotworów. Cechy te pozwoliły nam nie tylko scharakteryzować wewnętrzny rozkład przypadkowych typów chłoniaka, ale także oszacować względne ryzyko w porównaniu z ogólną populacją dla głównych podtypów chłoniaka. Projekt służył również do zmniejszenia ryzyka błędu selekcji i rozpoznania (co sprzyjałoby przypadkom o nietypowych cechach chorobowych). Aby zmniejszyć ryzyko wykrycia błędów, uwzględniliśmy tylko osoby, u których rozpoznanie celiakii poprzedzało rozpoznanie chłoniaka, a gdy wszystkie analizy były powtarzane z wyłączeniem pierwszego roku obserwacji, wyniki nie zmieniły się w żaden znaczący sposób. Kolejną zaletą była dokładna Walidacja diagnoz zarówno celiakii, jak i chłoniaka złośliwego za pomocą dokumentacji medycznej oraz przegląd histologii guza przy użyciu nowoczesnych technik, minimalizując ryzyko błędnej klasyfikacji.
nasze badanie było ograniczone do osób, które kiedykolwiek były hospitalizowane z rozpoznaniem celiakii. Badani pacjenci stanowią zatem podgrupę (od 5% do 50% w zależności od grupy wiekowej i szacowanej częstości występowania prawdziwej celiakii w populacji tła) wszystkich osób ze zdiagnozowaną lub niezdiagnozowaną celiakią w Szwecji w okresie badania. Cała opieka szpitalna w Szwecji jest publiczna i oparta na populacji, a skierowania są oparte na geografii, a nie sytuacji finansowej. W związku z tym ograniczenie do hospitalizowanych pacjentów nie powinno wprowadzać stronniczości opartej na czynnikach społeczno-ekonomicznych, ale może ograniczać ogólną wiarygodność wyników. Jeśli pacjenci hospitalizowani z celiakią różnią się od pacjentów diagnozowanych i leczonych wyłącznie ambulatoryjnie, nasze wyniki mogą nie być bezpośrednio stosowane do wszystkich osób z celiakią. Jednak, ponieważ biopsja diagnostyczna była często wykonywana w warunkach szpitalnych w pierwszej części okresu badania, nasza kohorta generująca chłoniaka składa się najprawdopodobniej z mieszanki pacjentów hospitalizowanych z powodów diagnostycznych lub terapeutycznych i/lub z towarzyszących schorzeń. Pomimo różnic w budowie, wielkości i populacji badanej, nasze wyniki w odniesieniu do limfocytów T i chłoniaków żołądkowo-jelitowych są zgodne z wynikami niedawno zgłoszonego populacyjnego badania włoskiego.
na zróżnicowany wzorzec zgłaszanych podtypów chłoniaka związanych z celiakią mogą wpływać (poza różnicami w wielkości i konstrukcji badania) zmiany w czasie charakterystyk pacjentów z celiakią powszechną i incydentalną. Obserwowaliśmy tendencję spadkową w chłoniakach limfocytów T w kolejnych okresach kalendarzowych od lat 70. do 90. Ze względu na niepewność przewidywanego odsetka limfocytów T w różnych okresach, tendencja ta powinna być jednak interpretowana z ostrożnością. Niemniej jednak w regionalnym szwedzkim badaniu populacyjnym, w którym wszystkie chłoniaki incydentalne zdiagnozowane w latach 1969-1987 zostały przeklasyfikowane zgodnie z fenotypem immunologicznym,20 zaobserwowano odsetek limfocytów T w zakresie 8% WSZYSTKICH NHL (niepublikowane informacje), co jest w przybliżeniu takie samo, jak opisano w latach 90. (komunikacja osobista, trwające szwedzko-Duńskie badanie chłoniaka).19 jeśli obserwowana tendencja jest prawdziwa, może to być spowodowane zwiększającym się odsetkiem cichych lub łagodnych przypadków celiakii diagnozowanych w ostatnich latach z przypuszczalnie mniejszym ryzykiem NHL z komórek T, możliwym działaniem ochronnym diety bezglutenowej sugerowanym w niektórych badaniach,26,27 i / lub czasowym spadkiem innych czynników determinujących chłoniaka z komórek T. Ponadto, ze względu na niepewność przewidywanych proporcji pierwotnej NHL z komórek B przewodu pokarmowego i NHL z komórek T przewodu pokarmowego, nie oszacowano względnego ryzyka dla odpowiednio komórek B i komórek T w jelitach. Jednak konserwatywne porównania z oczekiwaną liczbą NHL jelitowych ogólnie z jednej strony i NHL nie jelitowych i T ogólnie z drugiej strony, sugerują zwiększone ryzyko dla wszystkich czterech oddzielnych jednostek (NHL jelitowe/nie jelitowe komórki B, NHL jelitowe / nie jelitowe komórki T). W naszym badaniu pacjenci z chłoniakami T i ETTL przeżyli nieco dłużej niż w poprzednich raportach.6-8, 28 dla porównania, większy odsetek naszych pacjentów zdiagnozowano we wczesnych stadiach choroby (I I II), a także najprawdopodobniej skorzystali z bardziej nowoczesnych protokołów leczenia.
ponieważ nie byliśmy w stanie dokonać oceny histologicznej wszystkich przypadków chłoniaków złośliwych występujących w kohorcie (ale 85%) i uwzględniliśmy tylko sprawdzone przypadki w analizach, przedstawione szacunki ryzyka są nieco zaniżone. Ponadto, ponieważ diagnozy celiakii w kohorcie podstawowej nie zostały potwierdzone badaniem wszystkich z 10 000 akt medycznych, kohorta może zawierać pewną liczbę osób błędnie zarejestrowanych z celiakią. Wynik (inflacja oczekiwanej liczby chłoniaków złośliwych) doprowadziłby jednak również do niedoszacowania względnego ryzyka we wszystkich podtypach i nie wprowadzałby artefaktualnych różnic między szacunkami specyficznymi dla podtypów. Ponadto, specyficzne dla podtypu szacunki ryzyka wystąpienia rzadkich chłoniaków (tj. NHL z komórek T) mogą również przedstawiać niedoszacowanie rzeczywistego względnego ryzyka ze względu na inflację oczekiwanej liczby rzadkich przypadków chłoniaka w populacji referencyjnej przez samych pacjentów z celiakią (zarówno zdiagnozowanych, jak i niezdiagnozowanych). Wniosek pozostaje jednak zasadniczo taki sam: względne ryzyko wystąpienia NHL z komórek T w połączeniu z celiakią, w tym z rzadkimi postaciami jelitowymi, jest znacznie zwiększone.
biologiczne mechanizmy rozwoju ETTL w zanikowej śluzówce jelita wrażliwego na gluten zostały szeroko zbadane. Cellier i wsp. sugerują przejściowe stadium choroby opornej na gluten z nieprawidłowymi klonami wewnątrznabłonkowych limfocytów T, które mogą być klasyfikowane jako tajemnicze enteropatie związane z chłoniakiem T-komórkowym.Nie wiadomo, czy patogeneza chłoniaków z komórek T innych niż jelitowe wiąże się z tym samym mechanizmem, ale niedawno francuska grupa donosiła, że nieprawidłowe monoklonalne limfocyty śródnabłonkowe często rozprzestrzeniają się do krwi i do innych części przewodu pokarmowego.Obserwowany związek z chłoniakami z limfocytów B może obejmować inne patogenne szlaki. Celiakię uważa się obecnie, przynajmniej częściowo, za chorobę autoimmunologiczną charakteryzującą się przewlekłym stanem zapalnym.Szereg innych chorób autoimmunologicznych i zapalnych, z których niektóre występują w nadmiarze u osób z celiakią, 32, 33 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chłoniaków złośliwych i NHL z komórek B w szczególności (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, SLE, autoimmunologiczne zaburzenia tarczycy, sarkoidoza, gruźlica).34-36 w naszym badaniu, grupa pacjentów z komórek B NHL miał uderzającą przewagę płci żeńskiej i wysoką częstotliwość innych chorób autoimmunologicznych i zapalnych (44% komórek B NHL v 5% wśród przypadków komórek T NHL miał zarejestrowaną historię innych chorób autoimmunologicznych (głównie choroby tarczycy) lub gruźlicy). W przeszłości choroby tarczycy mogły zakłócać obserwowany związek między celiakią a NHL z komórek B. Jednakże niski zakres ryzyka wystąpienia chłoniaków zgłaszanych w większości chorób autoimmunologicznych lub zapalnych, 35 wraz z, choć zwiększonym, wciąż stosunkowo niskim rozpowszechnieniem innych chorób autoimmunologicznych w chorobie trzewnej, 32, 33 nie wystarcza, aby stworzyć znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia NHL z komórek B. Może się zdarzyć,że rozwój NHL z komórek B jelita w celiakii jest koncepcyjnie podobny do rozwoju chłoniaka przyusznicowego w zespole Sjögrena lub chłoniaka słodowego żołądka w obecności zakażenia Helicobacter 37, ale także, że celiakia staje się szczególnie limfomagenna u osób ze współistniejącymi chorobami autoimmunologicznymi lub predyspozycjami.
podsumowując, po raz pierwszy wykazaliśmy, że celiakia jest związana ze znacznie większą różnorodnością typów chłoniaków złośliwych niż wcześniej pokazano, z wyraźną tendencją w okresie kalendarzowym. W istocie, nie-jelitowe limfocyty B i limfocyty T razem stanowiły większość chłoniaków złośliwych związanych z celiakią w naszej prospektywnie zidentyfikowanej kohorcie populacyjnej. W ostatnich latach celiakia pojawiła się jako model in vivo interakcji między czynnikami środowiskowymi (gliadyną), autoimmunizacją i przewlekłym stanem zapalnym. Nasze wyniki sugerują, że oprócz tego celiakia może być również użytecznym modelem potencjału limfomagennego związanego z autoimmunizacją i przewlekłym stanem zapalnym.
