cholesterol

biosynteza cholesterolu

biosynteza cholesterolu zachodzi w gładkiej retikulum endoplazmatycznym praktycznie wszystkich komórek kręgowców. Poprzez badania znakowania izotopowego Rittenberg i Bloch wykazali, że wszystkie atomy węgla cholesterolu pochodzą ostatecznie z octanu jako Acetylo koenzym A. Potrzeba było około 30 lat badań, aby opisać wspólne cechy biosyntezy cholesterolu, jednak wiele szczegółów enzymatycznych i mechanistycznych jest do tej pory nieznanych. Głównymi etapami syntezy cholesterolu są:

w skrócie, reakcje te można pogrupować w następujący sposób:

1. trzy cząsteczki acetylo-CoA łączą się ze sobą, tworząc mevalonato, który fosforilado w 3-fosfomevalonato 5-Pirofosforan.
2. 3-fosfomevalonato 5-Pirofosforan to descarboxilado i desfosforilado do pirofosforanu isopentenilo.
3. w zespole, dalej-po sześć cząsteczek Pirofosforan isopentenilo tworzy skwalen, Pirofosforan geranilo i Pirofosforan farnesilo.
4. w ciclación od skwalan daje lanosterol.
5. w lanosterol staje się cholesterolu po licznych kolejnych reakcji, enzimáticamente catalizadas związanych z usunięciem trzech grup metylowych (- CH3), przenoszenie podwójnego wiązania i zmniejszenie podwójnego wiązania w łańcuchu bocznym.

degradacja cholesterolu

człowiek nie może metabolizować struktury cholesterolu do CO2 i X2O. nienaruszone jądro sterolu jest usuwane z organizmu, przekształcając się w kwasy żółciowe i sole, które są wydzielane do żółci do jelita w celu usunięcia kału przez kał. Część nienaruszonego cholesterolu jest wydzielana w żółci do jelita, które jest przekształcane przez bakterie w neutralne sterydy, takie jak koprostanol i cholestanol.

u niektórych bakterii dochodzi do całkowitej degradacji cholesterolu i jego pochodnych; jednak szlak metaboliczny jest nadal nieznany.

Regulacja cholesterolu

produkcja cholesterolu u ludzi jest bezpośrednio regulowana przez stężenie cholesterolu obecnego w retikulum endoplazmatycznym komórek, co jest pośrednio związane z poziomem cholesterolu w lipoproteinach o niskiej gęstości (LDL). Wysokie spożycie cholesterolu w żywności prowadzi do czystego zmniejszenia produkcji endogennej i odwrotnie. Głównym mechanizmem regulacyjnym homeostazy cholesterolu komórkowego wydaje się być złożony układ molekularny skoncentrowany na białkach SREBPs (Sterol Regulatory element binding Proteins 1 i 2: białka, które wiążą się z elementami regulatorowymi sterolu). W obecności krytycznego stężenia cholesterolu w błonie retikulum endoplazmatycznego Srebp ustanawiają kompleksy z dwoma innymi ważnymi białkami regulatorowymi: SCAP(SREBP-citizen activating protein: białko natomiast poprzez clivaje ze SREBP) i Insig (insulin induced gene) 1 i 2. Gdy zmniejsza się stężenie cholesterolu w retikulum endoplazmatycznym, w Insigs dysocjacji kompleksu SREBP-SCAP, dzięki czemu kompleks został przeniesiony do aparatu Golgiego, gdzie SREBP jest podzielony kolejno przez S1P i S2P (site 1 and 2 proteases: proteazy miejscu 1 i 2, odpowiednio). Rozszczepiony SREBP migruje do jądra komórkowego, gdzie działa jako czynnik transkrypcyjny, wiążąc się z SRE (Sterol Regulatory Element: sterol-element regulacyjny) szeregu genów istotnych dla homeostazy komórkowej i ciała steroli, regulujących ich transkrypcję. Wśród genów regulowanych przez system Insig-SCAP-SREBP wyróżniają się geny receptora lipoprotein o niskiej gęstości (LDLR) i reduktazy hydroksy-metylo-glutarylo-CoA (reduktazy HMG-CoA), enzymu ograniczającego szlak biosyntezy cholesterolu.Poniższy diagram przedstawia graficznie powyższe koncepcje:

po wyjaśnieniu mechanizmów komórkowych endocytarnego wychwytu cholesterolu lipoproteinowego, za które zostali uhonorowani Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 1985 r., Michael C. Brown i Joseph L. Goldstein byli bezpośrednio zaangażowani w Odkrycie i scharakteryzowanie szlaku regulacji cholesterolu w organizmie SREBPs. Postępy te stanowiły podstawę do lepszego zrozumienia patofizjologii różnych chorób ludzkich, przede wszystkim miażdżycowych chorób naczyniowych, wiodącej przyczyny śmierci w świecie zachodnim w wyniku ostrego zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu, a także podstawę farmakologii najsilniejszych leków hipocholesterolowych-statyn.

należy zauważyć, że leczenie obniżające poziom lipidów jest konsekwentnie związane ze zmniejszoną śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych i ryzykiem udaru mózgu. Leczenie statynami jest klasycznie związane z wysoką częstością działań niepożądanych, głównie na poziomie mięśni w postaci bólów mięśni. Randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą porównujące statyny i placebo wykazują podobną częstość występowania bólu mięśni u pacjentów przyjmujących statyny i u osób przyjmujących tylko placebo, wykazując wpływ sugestii na postrzeganie takiego niekorzystnego efektu. Nazywa się to efektem nocebo.