Choriocapillaris Loss in Advanced Age-Related Macular Degeneration
Streszczenie
celem niniejszej recenzji jest podsumowanie aktualnej wiedzy na temat choriocapillaris loss in advanced age macular degeneration (AMD). Kilka badań histopatologicznych na modelach zwierzęcych i ludzkich oczach wykazało, że gęstość choriocapillaris zmniejsza się wraz z wiekiem. Jednak rola utraty choriocapillaris jest nadal niejasna w AMD i jego zaawansowanych postaciach, zarówno podroidalnej neowaskularyzacji (CNV), jak i atrofii geograficznej (ga). Niektórzy autorzy wysunęli hipotezę, że utrata choriocapillaris może poprzedzać jawny zanik nabłonka barwnikowego siatkówki. Inni wysunęli hipotezę, że odkładanie się kompleksów dopełniacza na i wokół choriocapillaris może być związane z utratą tkanki obserwowaną we wczesnym stadium AMD. Rozwój metod obrazowania, takich jak angiografia optycznej tomografii koherentnej (OCTA), doprowadził do lepszego zrozumienia podstawowych mechanizmów fizjopatologicznych w AMD. Zgodnie z wcześniejszymi badaniami histopatologicznymi w badaniu OCTA wykazano zanik choriocapillaris pod i poza regionem fotoreceptorów i utraty RPE. Ewolucja technologii OCTA sugeruje, że CNV wydaje się pochodzić z regionów dotkliwej zmiany choriocapillaris. Poczyniono znaczne postępy w zrozumieniu rozwoju i rozwoju GA i CNV. Badanie in vivo choriocapillaris przy użyciu OCTA może prowadzić do nowych spostrzeżeń związanych z mechanizmami choroby podstawowej w AMD.
1. Wprowadzenie
główną funkcją biologiczną choriocapillaris jest dostarczanie tlenu i metabolitów do RPE i zewnętrznej siatkówki neurosensorycznej, stanowiącej jedyną drogę wymiany metabolicznej w siatkówce w obrębie strefy oczodołowej. Droga ta jest również odpowiedzialna za usuwanie i recykling odpadów z siatkówki neurosensorycznej .
starzenie się jest złożonym procesem wieloczynnikowym, który prowadzi do ultrastrukturalnych zmian w nabłonku barwnikowym siatkówki (RPE), błonie Brucha i choriocapillaris . Mikroskopia elektronowa wykazała, że starsza błona Brucha człowieka ma nieprawidłowości analogiczne do tego, co zaobserwowano w opisowych i eksperymentalnych badaniach układowego starzenia się naczyń i miażdżycy u ludzi . Normalne zmiany starzenia się choriocapillaris zostały opisane w eksperymentalnych modelach mysich , a także ludzkich oczach, w tym ultrastrukturalne uszkodzenie komórek śródbłonka i zanik choriocapillaris . Co ciekawe, kłębuszek nerkowy jest narządem porównawczym dla kompleksu błon RPE-Brucha ze względu na ich wspólne funkcje biologiczne filtracji i molekularne podobieństwa ich błon piwnicznych. Niektóre z tych zmian starzenia się oka są porównywalne do zmian komórek nabłonka kanalików nerkowych związanych z ostrym śródmiąższowym zapaleniem nerek i ostrą martwicą kanalików nerkowych . Ramrattan i współpracownicy wykazali w badaniu morfometrycznym 95 niesparowanych normalnych ludzkich starzejących się oczu, że gęstość choriocapillaris zmniejsza się wraz z wiekiem . Obserwowano również utratę fenestracji komórek śródbłonka Choriocapillaris w sąsiedztwie dużych zewnętrznych osadów warstwy kolagenowej, ale nie w przypadku izolowanych zmian błony podstawnej choriocapillaris, które mogą być oznaką cytotoksycznego uszkodzenia w starzejących się ludzkich oczach z związanym z wiekiem zwyrodnieniem plamki żółtej .
2. Choriocapillaris w GA
zaawansowane nieeksudatywne związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej (AMD) charakteryzuje się drusen, zmiany pigmentowe i ewentualna utrata fotoreceptorów, RPE i choriocapillaris w wyraźnym atrofii geograficznej (ga) zmiany. Pomimo znacznego postępu w zrozumieniu czynników ryzyka związanych z rozwojem i progresją AMD i GA, rola utraty choriocapillaris jest nadal niejasna. Podczas gdy utrata RPE jest znakiem rozpoznawczym zmian GA, niektórzy autorzy niedawno hipotezy, że utrata fotoreceptor lub choriocapillaris strata może poprzedzać jawny atrofii RPE .
obszerne dowody eksperymentalne i genetyczne sugerują główną rolę alternatywnego szlaku dopełniacza w rozwoju AMD i GA . Postawiono hipotezę, że osadzanie się kompleksów szlaku dopełniacza na i wokół choriocapillaris może być związane z utratą choriocapillaris obserwowaną od wczesnego AMD, korelując z obfitością i wielkością druzena . Mullins i współpracownicy badali, czy oczy dawców o genotypie wysokiego ryzyka związanym z polimorfizmem genu dopełniacza wykazywały zmienione poziomy kompleksu ataku błonowego (MAC) w naczyniówce, w porównaniu z oczami o genotypie niskiego ryzyka. Autorzy Ci wykazali, że w oczach dawców z genotypem wysokiego ryzyka poziom MAC był o 69% wyższy niż w grupie kontrolnej niskiego ryzyka, niezależnie od jakichkolwiek klinicznych objawów AMD. Ich wyniki dostarczają dowodów na to, że genotypy wysokiego ryzyka związane z dopełniaczem mogą wpływać na ryzyko AMD poprzez zwiększone odkładanie MAC wokół starzejącego się kosmówki .
ta sama grupa oceniła obfitość komputerów MAC w normalnym starzeniu oczu, wczesnym AMD i zaawansowanym oku dawcy AMD. Autorzy ci odkryli, że próbki od osób z AMD miały zmienny, ale znacznie wyższy poziom MAC niż dopasowane do wieku Oczy kontrolne lub młodsze oczy. Korzystając z immunofluorescencji MAC, odkryli, że w oczach z wczesną AMD małe twarde druzyny były prawie zawsze znakowane przeciwciałem anty-MAC. W przeciwieństwie do oczu młodszych i oczu sterujących starszych, wydłużenie domeny MAC reactive często rozciągało się na zewnętrzną naczyniówkę. W starzejącej się plamce żółtej MAC był głównie zlokalizowany w zewnętrznym aspekcie błony Brucha i w domenie pozakomórkowej otaczającej choriocapillaris. W oczach z GA, MAC był obecny w choriocapillaris poza obszarami RPE i utraty fotoreceptorów w wzór podobny do obserwowanego we wczesnym AMD, chociaż reaktywność na zewnętrznych ścianach naczyń była bardziej zauważalna w oczach z GA. W obszarach rozległego zaniku, intensywność immunoreaktywności w interfejsie błonowym choriocapillaris / Bruch była niższa niż gdzie indziej, chociaż stwierdzono, że umiarkowany poziom znakowania anty-MAC utrzymuje się nawet po całkowitym utracie RPE, fotoreceptora i choriocapillaris .
dążąc do lepszego zrozumienia akumulacji MAC w naczyniówce i innych starzejących się tkankach, Chirco i współpracownicy zbadali obfitość MAC w wielu tkankach ludzkich. Doszli do wniosku, że selektywna kumulacja MAC w choriocapillaris jest wiarygodnym wyjaśnieniem faktu, że osoby z genotypami wysokiego ryzyka rozwijają AMD, a nie szereg chorób pozajelitowych. Naczyniówka wydaje się być” hot spot ” do osadzania MAC .
Zeng i współpracownicy opisują wpływ ekspozycji dopełniacza na komórki śródbłonka naczyniowego w systemie, który modeluje niektóre aspekty AMD. Ich wyniki wskazują, że gdy choriocapillaris jest narażony na MAC, komórki śródbłonka naczyniowego są podatne na cytolizę zależną od dopełniacza w sposób zależny od stężenia i dawki .
Seddon i współpracownicy wysunęli hipotezę, opierając się na badaniu histopatologicznym, że zanik RPE może poprzedzać utratę choriocapillaris w GA. Jednakże zaobserwowali również, że utrata choriocapillaris wystąpiła w przypadku braku atrofii RPE w kilku oczach z wczesnym AMD .
3. OCTA dokumentująca Choriocapillaris w GA
optyczna tomografia koherentna (OCT) jest kluczową modalnością obrazowania w ocenie i leczeniu chorób naczyniowo-siatkówkowych, umożliwiającą nieinwazyjną optyczną rekonstrukcję anatomii w oparciu o światło odbite od tyłu. Pomimo zdolności OCT do obrazowania struktur in vivo z rozdzielczością zbliżoną do sekcji histologicznej, jest ona zasadniczo ograniczona w szczegółowej dokumentacji mikrowaskulatury dna oka .
aby wizualizować naczynie naczyniowo-siatkówkowe bez potrzeby dożylnego barwnika, opracowano kilka technologii angiograficznych opartych na OCT do trójwymiarowego mapowania naczyń mikrokrążenia . Oct angiography (OCTA) to nowa modalność obrazowania, która wykorzystuje obrazowanie kontrastowe ruchu do wysokiej rozdzielczości, gęstych wolumetrycznych zbiorów danych generujących obrazy angiograficzne nieinwazyjnie. OCTA oblicza sygnał dekorrelacji na podstawie różnicy w intensywności sygnału OCT lub amplitudzie między sekwencyjnymi skanami OCT wykonanymi dokładnie w tym samym miejscu, w celu wygenerowania mapy przepływu krwi . OCTA wymaga większej prędkości obrazowania niż strukturalny OCT, ponieważ uzyskuje powtarzające się B-skany w każdym miejscu siatkówki. Ponadto, zaawansowane algorytmy są również wymagane do zarządzania artefaktów obrazu, zapewniając, że powstałe obrazy OCTA reprezentują ściśle ruch komórek krwi w naczyniach naczyniowo-naczyniowych .
zakres dynamiki OCTA jest ograniczony w dostępnych na rynku urządzeniach, więc występuje najwolniejszy wykrywalny przepływ i najszybszy rozpoznawalny przepływ. Krew przepływająca poniżej najwolniejszego wykrywalnego przepływu wytwarza sygnały dekorrelacji, których nie można oddzielić od szumu systemowego, a zatem są niewykrywalne dzięki obecnie dostępnej technologii. Krew płynąca szybciej niż najszybszy odróżnialny strumień wytwarza podobną dekorelację i dlatego są od siebie nieodróżnialne .
pomimo obecnych ograniczeń, OCTA zapewnia wyjątkową możliwość oceny in vivo choriocapillaris. U pacjentów z GA, OCTA z technologią swept-source wykazywała zanik kosmówki pod regionem utraty fotoreceptora i RPE, zgodnie z wcześniejszymi badaniami histopatologicznymi . W niektórych przypadkach stwierdzono zmiany w obrębie choriocapillaris dotyczące OCTA i histopatologii związane z zaburzeniami przepływu i odpływu poza granice GA lub między oddzielnymi obszarami GA . Jednak w innych przypadkach zmiany choriocapillaris na OCTA były rażąco wyrównane z granicami zmiany GA na obrazowaniu dna oka .
Choi i współpracownicy zastosowali algorytm ultrahigh-speed swept-source OCTA i variable interscan time analysis (VISTA) do oceny zmian kosmówkowych u pacjentów z GA. Chociaż VISTA ma zdolność do przesuwania zakresu w dół wykrywalnych prędkości przepływu, autorzy ci nadal podkreślali pewne wyzwania w interpretacji obrazów OCTA. Niski sygnał dekorrelacji może być obserwowany z powodu całkowitego braku przepływu i unaczynienia, wtórnego do prawdziwego zaniku naczyń. Jednak niski sygnał dekorrelacji może być również obserwowany z powodu powolnego przepływu krwi, ale nienaruszonego unaczynienia, wtórnego tylko do zaburzenia przepływu. Łącznie atrofia i zaburzenia przepływu reprezentują różne typy zmian choriocapillaris. W tym samym badaniu OCTA z VISTA wykorzystano do badania zmian przepływu choriocapillaris poza marginesami GA (ryc. 1); OCTA stosowano również do identyfikacji neowaskularyzacji naczyniówkowej (CNV) w dwóch przypadkach, u których nie rozpoznano innych metod obrazowania .
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
4. Choriocapillaris w Neowaskularnej AMD
w odniesieniu do roli choriocapillaris w neowaskularnej AMD, McLeod i współpracownicy przeanalizowali trzy pośmiertne Oczy korelujące z dostępnym wywiadem medycznym ocznym i danymi demograficznymi i porównali je z oczami kontrolnymi. Odsetek pokrycia RPE i obszaru naczyniowego przez choriocapillaris w regionach 1 mm poza CNV wynosił 95,9%±.Odpowiednio 8% i 39,6% ± 15,9%. Zmniejszenie obszaru naczyniowego choriocapillaris było widoczne znacznie poza regionem submakularnym i w jednym przypadku rozszerzone obwodowo o 10 mm od CNV do naczyniówki Równikowej. W porównaniu ze starszymi oczami kontrolnymi, procentowy obszar naczyniowy w regionach 1 mm poza CNV był znacznie zmniejszony, co odzwierciedla utratę połączonych ze sobą segmentów naczyń włosowatych w tych regionach. Nie stwierdzono istotnej różnicy średnic naczyń między starymi oczami kontrolnymi a zdolnymi do życia naczyniami włosowatymi w oczach neowaskularnych AMD o grubości 1 mm poza obszarem CNV . Biesemeier i współpracownicy przeanalizowali również pośmiertne oczy z neowaskularną AMD i odkryli, że choriocapillaris został poważnie uszkodzony. Ich zdaniem utrata choriocapillaris w neowaskularnej AMD jest przeciwdziałana przez tworzenie się i wzrost nowych naczyń krwionośnych . W 2016 Seddon i jego współpracownicy spekulowali, że niedotlenienie RPE wynikające ze zmniejszonego ukrwienia może zwiększyć produkcję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, zapewniając bodziec dla choroby neowaskularnej . Według Dryja, wyniki te sugerują, że nieprawidłowości choriocapillaris mogą poprzedzać przebijanie błony Brucha o miesiące lub lata .
5. OCTA dokumentujące Choriocapillaris w NEOWASKULARNEJ AMD
Moult i współpracownicy badali zmiany CNV i leżące u podstaw choriocapillaris u pacjentów z neowaskularną AMD, stosując OCTA o Ultrawysokiej prędkości. Mogli wizualizować 16 z 17 oczu z aktywnym CNV, co odpowiadało 94% czułości dla wykrywania CNV w porównaniu ze standardową angiografią fluoresceinową. We wszystkich tych 16 oczach CNV zdawało się pochodzić z rejonów ciężkiej zmiany choriocapillaris. Autorzy Ci zaobserwowali również, że w 14 z tych oczu zmiany CNV były otoczone regionem ciężkiej zmiany choriocapillaris (ryc. 2). Te odkrycia potwierdzają to, co McLeod i współpracownicy odkryli w swoich badaniach analizujących pośmiertne Oczy .
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
w 2014 r. Jia i współpracownicy przeanalizowali zmiany naczyniówkowe w oczach AMD przy użyciu OCTA i zauważyli, że we wszystkich przypadkach głębokie naczynia naczyniówkowe były łatwiejsze do wykrycia niż w przypadkach kontrolnych; wysunęli hipotezę, że może to być spowodowane utratą choriocapillaris związaną z AMD. Stwierdzono również brak choriocapillaris w niektórych obszarach otaczających zmiany CNV .
6. Wniosek
dokonano znaczącego postępu w zrozumieniu czynników ryzyka związanych z rozwojem i postępem zaawansowanej AMD, GA lub CNV. Niemniej jednak, dokładne mechanizmy leżące u podstaw uszkodzenia tkanek są nadal nieznane, a kolejność zdarzeń z udziałem fotoreceptorów, RPE i utraty choriocapillaris są nadal przedmiotem debaty. Należy również wziąć pod uwagę zmiany patologiczne błony Brucha, ścian naczyń i złogów pozakomórkowych. W tym kontekście badanie in vivo choriocapillaris przy użyciu OCTA może prowadzić do nowych spostrzeżeń związanych z mechanizmami choroby podstawowej w AMD i może wyjaśnić rolę utraty choriocapillaris w tej zagrażającej widzeniu chorobie.
Eric M. Moult ma własność intelektualną związaną ze zmienną analizą czasu interscan. James G. Fujimoto posiada tantiemy z własności intelektualnej należącej do Massachusetts Institute of Technology i licencjonowanej przez Carl Zeiss Meditec i Optovue oraz posiada opcje na akcje z Optovue. Nadia K. Waheed jest konsultantką Optovue. Daniela Ferrara jest pracownikiem w Genentech Inc., Akcje / Opcje Giełdowe, Roche.
podziękowania
Nadia K. Waheed otrzymała wsparcie badawcze od Carl Zeiss Meditec, Topcon i Nidek.
