Clomiphene Versus Metformin for Ovulation Induction in Polycystic Ovary Syndrome: the Winner Is ….

30-letnia kobieta nulligravida cierpi na hirsutyzm, brak miesiączki, otyłość i niepłodność. Pragnie zajść w ciążę tak szybko, jak to możliwe. Wyniki badania fizykalnego obejmują ciśnienie krwi 120/82 mm Hg, wskaźnik masy ciała (BMI) 41 kg/m2 i obwód talii 99 cm (39 cali.). Ma acanthosis nigricans, hirsutyzm Ferrimana-Gallweya 13 i brak wirylizacji. Histerosalpingogram i analiza nasienia partnera w normie. Rozpoznanie zespołu policystycznych jajników (PCOS) jest.

czy Przepisałbyś Klomifen lub metforminę do leczenia niepłodności owulacyjnej?

PCOS i niepłodność są częstymi problemami dotykającymi odpowiednio 6 i 8% kobiet w wieku rozrodczym (1, 2). Brak owulacji lub oligo-owulacja jest przyczyną niepłodności w około 25% przypadków (3). Z kolei PCOS jest najczęstszą przyczyną bezowulacyjnej niepłodności (4).

u kobiet z PCOS i niepłodnością oraz prawidłowym BMI, wstępne podejście do indukcji owulacji obejmuje wybór klomifenu lub metforminy. Indukujące owulację właściwości klomifenu i metforminy odzwierciedlają podstawową patofizjologię PCOS, w której zarówno nieprawidłowości osi rozrodczej (zwiększona częstotliwość tętna GnRH i zwiększona LH) (5), jak i zaburzenia metaboliczne (insulinooporność, zespół metaboliczny, nadmierna aktywność tłuszczu trzewnego i zapalenie śródbłonka) (6) przyczyniają się do braku owulacji i niepłodności. Klomifen prawdopodobnie poprawia owulację u kobiet z PCOS poprzez częściowe blokowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego estradiolu na wydzielanie FSH, co powoduje zwiększone wydzielanie gonadotropin przysadkowych (7). Metformina prawdopodobnie poprawia owulację u kobiet z PCOS poprzez zmniejszenie glukoneogenezy, poprawę wrażliwości na insulinę i zmniejszenie produkcji androgenów w jajnikach (8, 9).

odkrycie, że metformina jest skuteczna w indukowaniu owulacji u kobiet z PCOS stanowi duży postęp w endokrynologii klinicznej (10). Badania kontrolowane Placebo wyraźnie wskazują, że metformina jest lepsza od placebo pod względem wywoływania owulacji u niepłodnych kobiet z PCOS (11). Przegląd badań klinicznych Cochrane porównujący metforminę z placebo w indukcji owulacji u kobiet z PCOS wykazał, że metformina jest skuteczniejsza niż placebo w osiąganiu owulacji z ilorazem szans wynoszącym 3,9 (przedział ufności 2,3–6,7). Autorzy (11) przeglądu Cochrane doszli do wniosku, że metformina jest skutecznym sposobem leczenia braku owulacji u kobiet z PCOS, a “jej wybór jako środka pierwszego rzutu wydaje się uzasadniony, … “

względna skuteczność kliniczna klomifenu w porównaniu z metforminą pozostaje kontrowersyjna. W największym badaniu head-to-head Clomiphene vs. metformin, Legro et al. (12) poinformował, że leczenie klomifenem spowodowało znacznie większy wskaźnik żywych urodzeń niż metformina (23 vs. 7%) (Tabela 1). Pozytywne cechy tego badania obejmują dużą wielkość próby, wiele ośrodków, żywe narodziny jako podstawowy wynik oraz krajowe instytuty sponsorowania i koordynacji zdrowia. Autorzy doszli do wniosku, że Klomifen jest lepszy od metforminy jako terapia pierwszego rzutu w niepłodności u kobiet z PCOS.

jednak wyjątkiem od domniemanej przewagi klomifenu nad metforminą jest to, że owulacja wywołana klomifenem wiąże się z większą częstością ciąży bliźniaczej i potrójnej niż metformina (12). Ciąża mnoga powoduje istotną zachorowalność noworodków i matek oraz śmiertelność noworodków (13). Jeśli głównym celem leczenia niepłodności jest osiągnięcie pojedynczej ciąży we wszystkich ciąż, to metformina jest lepsza od klomifenu.

w przeciwieństwie do raportu Legro et al. (12), wiele małych badań donosi, że leczenie klomifenem i metforminą wiąże się z podobnym wskaźnikiem owulacji i ciąży (14-16). Na przykład, w badaniu opisanym w tym wydaniu, Palomba et al. (14) zgłoś, że 6-miesięczne leczenie klomifenem lub metforminą powodowało skumulowane wskaźniki ciąży odpowiednio 49 i 63% (P = 0,2). W tym badaniu Klomifen rozpoczynano od standardowej dawki 50 mg na dobę przez 5 dni ze zwiększeniem do 250 mg na dobę przez 5 dni, jeśli nie wystąpiła owulacja. Natomiast w badaniu zgłoszonym przez Legro et al. (12), maksymalna dawka klomifenu wynosiła 150 mg na dobę przez 5 d. w badaniu Palomba i wsp. (14) w badaniu, metforminę podawano w dawce 850 mg dwa razy na dobę w postaci o szybkim uwalnianiu, w dawce nieco niższej niż dawka docelowa 2000 mg podawana w postaci o przedłużonym uwalnianiu w Legro i wsp. (12) badanie. W badaniu klinicznym wcześniej zgłaszanym przez Palomba i wsp. (15), kobiety niepłodne z PCOS i niepłodnością leczone metforminą miały większy wskaźnik żywych urodzeń niż kobiety leczone klomifenem (58 vs.19%). Różne wyniki tych badań klinicznych nie zostały odpowiednio wyjaśnione. Heterogeniczność pacjentów, w tym różnice w genotypie, BMI i krążących poziomach androgenów, może stanowić niektóre z różnic. Średnie BMI badanych w badaniach zgłoszonych przez Palomba (14, 15) i Legro (12) i wsp. były znacznie różne: odpowiednio 27 i 36 kg/m2. Jest jednak mało prawdopodobne, aby różnica w BMI była główną przyczyną niejednorodności zgłoszonych wyników. W Legro i in. (12) badanie, gdy wyniki były stratyfikowane przez BMI, Klomifen pozostawał lepszy od metforminy we wszystkich warstwach BMI(Tabela 1). Różnice w genotypie mogą stanowić część niejednorodności. Legro i in. (12) badanie obejmowało osoby z szerokiego zakresu środowisk etnicznych i rasowych, podczas gdy Palomba et al. (14, 15) badania przeprowadzono na w dużej mierze jednorodnej populacji Włoch. Inną możliwością jest istnienie znaczącej heterogeniczności w zgodności leku wśród uczestników różnych badań. Rozbieżne wyniki tych badań pozostają kłopotliwe, ale w przypadku przedstawionego wcześniej tematu przypadku, czy bezpieczne jest leczenie niepłodnego pacjenta z BMI 41 kg / m2 za pomocą jakiegokolwiek leku indukującego owulację?

epidemia otyłości zwiększa częstość występowania kobiet z połączeniem chorobliwej otyłości, braku owulacji i niepłodności. U młodego pacjenta z chorobliwą otyłością natychmiastowa indukcja owulacji klomifenem lub metforminą może nie być najmądrzejszą interwencją kliniczną. Otyłe kobiety są narażone na zwiększone ryzyko wielu niepożądanych skutków ciąży, w tym wrodzonych wad rozwojowych, cukrzycy ciężarnych, makrosomii, stanu przedrzucawkowego i zwiększonego ryzyka porodu cesarskiego (17). Ogólny stan zdrowia kobiety może być najlepiej zwiększony przez pierwsze zakończenie oceny endokrynologicznej w celu oceny stanu metabolicznego pacjenta. Po tej ocenie pacjentkę należy poprowadzić do osiągnięcia zdrowszej masy ciała przed zajściem w ciążę.

badanie endokrynologiczne powinno obejmować test tolerancji glukozy w celu oceny pacjenta pod kątem obecności niezdiagnozowanej cukrzycy lub upośledzonej tolerancji glukozy (18). Spośród otyłych kobiet z PCOS 10% mA niezdiagnozowaną cukrzycę, a 35% ma upośledzoną tolerancję glukozy (19). Sama glukoza na czczo nie jest wystarczająco wrażliwa, aby wykryć kobiety z PCOS zagrożone zaburzeniem tolerancji glukozy (20). Jednak pomiary stężenia glukozy na czczo z trójglicerydami i lipoproteiną o wysokiej gęstości cholesterolu pomogą określić, czy pacjent ma zespół metaboliczny. W razie potrzeby mogą być uzasadnione pomiary TSH, prolaktyny i androgenów, np. testosteronu i siarczanu dehydroepiandrosteronu. Przed indukcją owulacji, poradnictwo genetyczne może być przydatne do oceny pacjenta złożonych opcji badań genetycznych dostępnych zarówno przed, jak iw czasie ciąży.

dla młodych chorobliwie otyłych pacjentów z brakiem jajeczkowania i niepłodnością najlepszą metodą przed wywołaniem owulacji za pomocą klomifenu lub metforminy może być leczenie od 6 do 18 miesięcy z naciskiem na dietę i poprawę stanu metabolicznego. Wstępne badania pilotażowe wskazują, że zmiany stylu życia, w tym dieta (21), leki odchudzające (22) i, w stosownych przypadkach, chirurgia bariatryczna (23), mogą być pomocne w osiągnięciu zdrowej wagi i poprawie równowagi metabolicznej. Utrata masy ciała w zakresie 15% masy ciała poprawiła spontaniczną owulację i częstość ciąży u kobiet z PCOS (24). Utrata masy ciała poprawia również skuteczność leków wywołujących owulację (25). W przypadku pacjenta opisanego wcześniej, obecność chorobliwej otyłości powinna wywołać wspólny wysiłek w celu osiągnięcia zdrowej masy ciała przed przepisaniem jakiegokolwiek leku w celu wywołania owulacji. Zamiast rozpoczynać leczenie indukujące owulację klomifenem lub metforminą, pacjent powinien zostać skierowany na konsultację w celu dokładnej oceny stanu metabolicznego i opracowania planu odchudzania.

skróty

• BMI,

  wskaźnik masy ciała;

• PCOS,

  zespół policystycznych jajników.