ColciGel®: doskonała alternatywa dla ostrej dny moczanowej

przez: Gary E. Myerson, MD | Arthritis & Reumatologia Gruzji, P. C.; Marc Alan Brenner, DPM, Instytut Badań nad stopą cukrzycową; Robert L. Wilbur, Pharm. D., CPh / Dyrektor ds. medycznych, Gensco Pharma

ColciGel®
niedawno pojawił się nowy środek, ColciGel®, do leczenia ostrych zaostrzeń dny moczanowej. ColciGel jest przezskórnym żelowym preparatem Colchicinum (kolchicyna w stanie homeopatycznym), który jest stosowany miejscowo. ColciGel zawiera Colchicinum 4X w opatentowanym Organogelu, który jest nakładany bezpośrednio na miejsce ostrych rozbłysków. Jest dostarczany jako bezpowietrzny pojemnik o pojemności 15 ml, który dostarcza 0,25 ml ColciGel® na pompę. Gdy ColciGel ® jest stosowany w miejscu ostrego zaostrzenia dny moczanowej, przenika przez warstwę skórną i zmniejsza stan zapalny i ból związany z zaostrzeniem. Przy miejscowym stosowaniu ColciGel® tylko minimalne ilości kolchicyny dostają się do krążenia ogólnego, osiągając subkliniczne stężenia <50 pg / mL. Połączenie unikania układu pokarmowego (GI) i podklinicznego krążenia ogólnoustrojowego pozwala ColciGel® uniknąć problemów tolerancji i bezpieczeństwa powszechnie występujących w przypadku doustnej kolchicyny. Pacjenci ColciGel ® zgłaszają zmniejszenie bólu i stanu zapalnego o 50% lub więcej w ciągu kilku godzin, a także lepsze złagodzenie bólu dzięki dodatkowym aplikacjom. Typowe działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, zwykle obserwowane w przypadku doustnej kolchicyny, nie były obserwowane w przypadku przezskórnego preparatu ColciGel®.

problemy z obecnymi terapiami
podstawowym celem leczenia ostrego zaostrzenia dny moczanowej jest zmniejszenie bólu i stanu zapalnego. Obecne American College of Rheumatology (ACR) wytyczne dotyczące leczenia ostrej dny moczanowej są jasne, stwierdzając, że im szybciej rozpocznie się leczenie w celu zmniejszenia bólu i stanu zapalnego(w ciągu 24 godzin od wystąpienia), tym większa odpowiedź. Odwrotnie, im dłuższe opóźnienie w leczeniu, z powodu oczekiwania na wizytę u lekarza lub próby leczenia nieskutecznym środkiem (NLPZ lub doustna kolchicyna), tym mniejsze prawdopodobieństwo, że pacjent doświadczy pozytywnego wyniku i często doprowadzi do dalszych kosztów opieki zdrowotnej.

wytyczne ACR dla ostrych zaostrzeń dny moczanowej obejmują stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), doustnej kolchicyny i kortykosteroidów w celu osiągnięcia tego celu. Istnieją jednak poważne obawy dotyczące każdej z tych opcji terapeutycznych.

większość pacjentów z ostrym zaostrzeniem dny moczanowej początkowo samoleczy się NLPZ bez recepty, samodzielnie lub w połączeniu z innym lekiem (tj. doustną kolchicyną) i może nie osiągnąć znaczącego złagodzenia bólu. Wielu z tych pacjentów, z których większość jest w wieku powyżej 60 lat, będzie mieć współistniejące choroby, takie jak choroby układu krążenia, które mogą uniemożliwić długotrwałe stosowanie dużych dawek NLPZ ze względu na zwiększone ryzyko zawałów serca i udarów mózgu, jak przedstawiono w Czarnej Skrzynce ostrzeżenie dla tej klasy leków.

doustna kolchicyna, choć stosowana od wieków w leczeniu zaostrzeń dny moczanowej, jest tylko umiarkowanie skuteczna, ale wiąże się z wysokim stopniem toksyczności i niepożądanymi zdarzeniami lekowymi. Badanie kliniczne w 2009 r.dotyczące doustnej kolchicyny w dużych i małych dawkach w leczeniu zaostrzeń dny moczanowej wykazało, że leczenie w małych dawkach było skuteczniejsze i lepiej tolerowane przez pacjentów. Po zatwierdzeniu przez FDA Colycrs w 2012 r., niska dawka stała się jedyną zatwierdzoną i wskazaną dawką do leczenia ostrych zaostrzeń dny moczanowej.

dowody kliniczne potwierdzające małą dawkę doustnej kolchicyny zostały zweryfikowane przez van Echteld i stwierdzają, że: “w oparciu o tylko dwa opublikowane badania, istnieją dowody niskiej jakości, że mała dawka (doustna) kolchicyny może być skutecznym leczeniem ostrej dny moczanowej.”. W badaniu klinicznym z zastosowaniem doustnej kolchicyny w małych dawkach w porównaniu z doustną kolchicyną w dużych dawkach uczestniczyło 184 pacjentów w 3 grupach (3.grupa otrzymywała placebo) leczonych przez 1 dzień. W grupie przyjmującej małe dawki, złagodzenie bólu uzyskano tylko u 38% pacjentów, ale było ono lepsze niż w grupie przyjmującej duże dawki (33%) i placebo (15%). Doustne leczenie kolchicyną nie było skuteczne w większości przypadków, gdy 62% pacjentów otrzymujących małe dawki i 67% pacjentów otrzymujących duże dawki nie osiągnęło znaczącego złagodzenia bólu.

doustna kolchicyna może być związana z bardzo dużą częstością zdarzeń niepożądanych. U około 80% pacjentów otrzymujących duże dawki występują działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego.Są to zazwyczaj biegunka, nudności, wymioty i skurcze brzucha. Morris et al. omawiając doustną terapię kolchicyną stwierdził: “Skutki uboczne nudności, wymiotów lub biegunki są szczególnie trudne do zniesienia u pacjentów, którzy odczuwają ból, są ubezwłasnowolnieni i unieruchomieni z powodu ostrego dnawego zapalenia stawów.”Skutki uboczne są mniejsze przy niskiej dawce, chociaż niska dawka doustnej kolchicyny może być również związana z biegunką, skurczami brzucha, nudnościami i wymiotami.7 Borstad poinformował, że 38% pacjentów leczonych doustną kolchicyną w małych dawkach miało biegunkę jako efekt uboczny w porównaniu z 4,5% pacjentów w grupie placebo. Działania niepożądane przewodu pokarmowego po doustnym podaniu kolchicyny mogą być poważne. Biegunka może być ciężka i prowadzić do odwodnienia i hospitalizacji. Większość hospitalizacji pacjentów z dną moczanową wiąże się ze stosowaniem doustnej kolchicyny.

jednym z powodów, dla których doustna kolchicyna może mieć poważne działania niepożądane, jest to, że istnieje silny potencjał interakcji lekowych (Ddis) z doustną terapią kolchicyną. Kolchicyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 – 3A4 (CYP3A4) i transportowana przez glikoproteinę P (Pgp). Jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP3A4 lub Pgp może prowadzić do zwiększenia stężenia kolchicyny w krążeniu. Ponieważ stężenia, przy których kolchicyna jest skuteczna, są nieco niższe od stężeń powodujących toksyczność, krążące stężenia kolchicyny mogą zostać podniesione do poziomu toksycznego przez DDIs. Lista w Colcrys PI leków, które mogą powodować DDIs zawiera 26 Leków plus sok grejpfrutowy., Doustna kolchicyna może również powodować rabdomiolizę (miopatię), która może być nasilona przez jednoczesne stosowanie leków obniżających poziom cholesterolu, które są związane z miopatią (statyny i fibraty). Ten problem dodaje 8 więcej leków (wiele z nich powszechnie stosowane) do listy leków z potencjalnym znaczącym DDIs z doustną kolchicyną. Toksyczność kolchicyny jest bardzo poważna i może mieć śmiertelne konsekwencje.2 odnotowano sto siedemnaście zgonów po podaniu kolchicyny doustnie, dożylnie lub domięśniowo. Ponad połowa tych zgonów została przypisana do DDIs.

kortykosteroidy są uważane za ostatni środek do leczenia pierwszego rzutu ze względu na wysokie dawki doustne potrzebne i prawdopodobieństwo ataków odbicia, gdy steroid jest szybko zmniejszona. Leki te są najskuteczniej podawane jako wstrzyknięcie śródstawowe w gabinecie lekarskim lub w pogotowiu, tłumiąc stan zapalny, ale generując większe koszty leczenia.

wniosek
ColciGel® jest środkiem pierwszego rzutu w leczeniu ostrych zaostrzeń dny moczanowej i alternatywą dla doustnej kolchicyny u pacjentów, u których występują działania niepożądane (ADRs) lub którzy nie osiągają odpowiedniego złagodzenia objawów. Biorąc pod uwagę, że do 80% pacjentów przyjmujących kolchicynę doustną doświadcza pewnego poziomu powiązanych działań niepożądanych, takich jak nudności, wymioty, biegunka lub skurcze brzucha, i tylko 38% tych pacjentów osiąga 50% lub większą ulgę w bólu, href=”#_edn4″> pacjenci i lekarze potrzebują lepszej alternatywy. ColciGel®, podawany miejscowo w miejscu zapalenia, a tym samym omijając przewód pokarmowy (i związane z tym działania niepożądane), jest tą doskonałą alternatywą.

podsumowanie badań ColciGel®
ColciGel®, opracowany przez Gensco Pharma, jest 4-krotnym tłumieniem kolchicyny, homeopatycznego oznaczenia kolchicyny, w połączeniu z opatentowaną wzmocnioną bazą przezskórną. Hipoteza głosiła, że niskie stężenie kolchicyny można zastosować w miejscu zaostrzenia dny moczanowej, przerywając kaskadę zapalną i wywołując pozytywny wynik kliniczny bez negatywnych skutków związanych z doustnymi preparatami kolchicyny. Hipoteza ta została poparta wcześniejszymi badaniami wykazującymi korzystne przezskórne właściwości kolchicyny i skuteczne łagodzenie stanu zapalnego, wtórnego do kryształów moczanu sodu (MSU), w modelach zwierzęcych poprzez przezskórną drogę podawania. Hipoteza została potwierdzona przez następujące badania i badania kliniczne.

próbki przezskórnego żelu Kolchicyniowego badano in Vitro pod kątem uwalniania i dyfuzji leku w syntetycznym modelu skóry (Franz cell diffusion). Wyniki wykazały wysoką szybkość uwalniania leku i znaczną dyfuzję przezbłonową (strumień).

po ustaleniu korzystnych cech in vitro ColciGel ® rozpoczęto badania na zwierzętach w celu modelowania profilu farmakokinetycznego i bezpieczeństwa tego leku. Badania na królikach, przy użyciu pojedynczych i wielokrotnych aplikacji o wysokiej dawce, wykazały jedynie minimalną obecność w surowicy i brak oznak toksyczności lub podrażnienia skóry. Ekstrapolacja tych danych na model ludzki wykazała oczekiwane stężenie w surowicy poniżej znaczenia klinicznego.

testy PK na ludziach przeprowadzono u zdrowych ochotników z zastosowaniem aplikacji ColciGel®w dawce pojedynczej i wielokrotnej (układanie dawek). Seryjne pobieranie próbek surowicy nie wykazało obecności kolchicyny u żadnego z badanych. Ponownie nie stwierdzono objawów toksyczności ani działań niepożądanych leku (ADR), w tym podrażnienia skóry. Wyniki te potwierdzają przekonanie, że ColciGel® nie będzie wykazywał takiego samego stopnia interakcji lekowych (poprzez szlak enzymów wątrobowych P450 3A4) i związanych z tym toksyczności obserwowanych w przypadku doustnej kolchicyny. Ponadto te wyniki i nowa droga podania dają pewność co do twierdzenia o minimalnych działaniach niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, tak jak to ma miejsce w przypadku preparatu doustnego. Test proof of concept na małej kohorcie pacjentów13 z ostrą GF został przeprowadzony przez lekarzy doświadczonych w leczeniu dny moczanowej. Wyniki były imponujące, ponieważ wszyscy pacjenci odczuwali zmniejszenie bólu o 50% lub więcej w ciągu 48 godzin Od pierwszego zastosowania i poprawili ulgę w bólu dzięki dodatkowym aplikacjom. Wielu z tych pacjentów zgłaszało znaczne zmniejszenie bólu i stanu zapalnego w ciągu kilku godzin Od pierwszego zastosowania. Nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych, w tym podrażnienia skóry lub zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Te wstępne dane zdecydowanie potwierdzają skuteczność ColciGel® w leczeniu ostrych zaostrzeń dny moczanowej.

kolejnym etapem dla Gensco jest badanie po wprowadzeniu leku do obrotu, w którym oceniono większą liczbę pacjentów i podgrup pod kątem zmian skuteczności i częstości zgłaszanych działań niepożądanych. To otwarte badanie po wprowadzeniu produktu do obrotu przygotowuje się obecnie do uruchomienia.

pobierz plik PDF, aby uzyskać pełne podsumowanie badań ColciGel®.

2012 American College of Rheumatology wytyczne dla zarządzania dna moczanowa. Część 2: Terapia i profilaktyka przeciwzapalna ostrego dny moczanowej. Arthritis Care & Research, vol 64; no 10: pp1447-61.
aktualizacja konsumencka FDA, 9 lipca 2015: www.FDA.Gov/forconsumers/consumerupdates
Terkeltaub, Wysokie a niskie dawkowanie doustnej kolchicyny we wczesnym ostrym zaostrzeniu dny moczanowej: 24-godzinny wynik pierwszego wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo, porównującego dawki badania kolchicyny. Arthritis Rheum, 2010. 62(4): s. 1060-8.
Colcrys package Insert, Takeda Pharmaceuticals USA
van Echteld, I., et al., Kolchicyna do ostrej dny moczanowej (przegląd). Cochrane Collaboration, 2014 (8): p. 1-41.
Morris, I., G. Varughese, and P. Mattingly, kolchicyna w Dna moczanowa. British Medical Journal, 2003. 327: P. 1275-1276.
Borstad, Kolchicyna do profilaktyki ostrych rozbłysków podczas inicjowania allopurynolu w przewlekłym dnawym zapaleniu stawów. Journal of Rheumatology, 2004. 31: s. 2429-2432.
8, Ocena związku między terapią kolchicyną a poważnymi zdarzeniami niepożądanymi. Farmakoterapia, 2012. 32(11): s. 974-980.
Terkeltaub, Nowy, oparty na dowodach algorytm redukcji dawki kolchicyny w celu przewidywania i zapobiegania toksyczności kolchicyny w obecności inhibitorów glikoproteiny 3A4/P cytochromu P450. Arthritis Rheum, 2011. 63(8): s. 2226-37.
Groff GD, Franck WA, Raddatz DA: Ogólnoustrojowa terapia steroidowa w ostrej dnieny moczanowej: badanie kliniczne i przegląd literatury. Semin Arthritis Rheum. 1990, 19: 329-336.
Maduri S, Atla VR: postać maści kolchicyny do leczenia ostrej dny moczanowej. Singapore Med J 2012 Lis; 53(11): 750-4
Hardevinder Pal Singh, Puneet Utreja: Elastic Liposomal formulation for sustained delivery of colchicine: in Vitro characterization and in Vivo evaluation of anti-DNA activity. AAPS J Vol 11, No 1, March 2009