Collectin

COLLECTINS

collectins są członkami nadrodziny kolagenowych, zależnych od wapnia (Typu C) lektyn. Rodzina obejmowała lektynę wiążącą mannozę (znaną również jako białko wiążące mannozę) oraz białka a i D związane ze środkami powierzchniowo czynnymi (odpowiednio SP-A I SP-D). Jako część wrodzonego układu odpornościowego, kolektyny odgrywają kluczową rolę jako pierwsza linia obrony przed inwazyjnymi mikroorganizmami. W tym rozdziale pokrótce omówimy rolę SP-A I SP-D w wrodzonej obronie płuc. Bardziej dogłębne omówienie tych zbiorektyn płucnych można znaleźć w rozdziale 2 tego tekstu.

kolektyny płucne są syntetyzowane przez komórki pęcherzykowe typu II i podgrupy oskrzelowych komórek nabłonkowych. Zarówno SP-a, jak i SP-D są wydzielane do przestrzeni powietrznej przez komórki pęcherzykowe typu II. Jednak niezwiązane komórki oskrzelowe zawierają granulki wydzielnicze zawierające SP-A I SP-D, co sugeruje, że komórki te wydzielają również kolektyny do dróg oddechowych. Podstawową jednostką funkcjonalną kolektyn jest trimer białek. W podjednostce monomerycznej istnieją cztery domeny funkcjonalne: N-końcowa domena bogata w cysteinę, domena kolagenowa, domena szyjki zwojowej i C-końcowa domena lektyny typu C (znana również jako domena rozpoznawania węglowodanów). Selektywne Wiązanie kolektyn ze specyficznymi węglowodanami złożonymi odbywa się za pośrednictwem domeny rozpoznawania węglowodanów i wymaga wapnia. Ludzki SP-A jest zmontowany jako heterotrimery lub homotrimery dwóch genetycznie różnych typów łańcuchów, podczas gdy SP-D jest zmontowany jako homotrimery. Multimeryzacja trymerów wpływa na powinowactwo wiązania i selektywność ligandów SP – A I SP-D. SP-A preferencyjnie tworzy heksamery jednostek trimerycznych (6 × 3 = 18 łańcuchów), podczas gdy SP-D tworzy tetramery (4 × 3 = 12 łańcuchów).15 Ten N-końcowy związek i sieciowanie podjednostek trimerycznych umożliwia mostkowanie między przestrzennie oddzielonymi ligandami poprzez domeny C-końcowe lektyny, zwiększając powinowactwo i swoistość wiązania.

SP-A I SP-D wiążą się z różnymi polisacharydami, fosfolipidami i ligandami glikolipidowymi. SP-A wiąże się z polisacharydami zawierającymi N-acetylomannozaminę lub mannozę preferencyjnie do glukozy, a surfaktantem lipidowym dipalmatoilofosfatydylocholinę. SP – D wykazuje preferencyjne wiązanie z polisacharydami zawierającymi inozytol, maltozę i glukozę preferencyjnie do mannozy i środka powierzchniowo czynnego fosfatydyloinozytolu lipidowego.Trójwymiarowe struktury trimeryczne i oligomeryczne dają SP-A I SP-D dodatkowe porządki swoistości dla antygenów cząsteczkowych i patogenów inwazyjnych. Kilka domen rozpoznawania węglowodanów w oligomerze kolektyny może jednocześnie wiązać się z różnymi ligandami w pojedynczym łańcuchu polisacharydowym, zwiększając zdolność wiązania kompleksu do większych poziomów, niż można osiągnąć poprzez wiązanie z pojedynczymi ligandami. SP-A I SP-D oddziałują z różnymi organizmami gram-ujemnymi i gram-dodatnimi, grzybami (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans i Candida albicans), Pneumocystis carinii, kilkoma wirusami układu oddechowego, w tym wirusem syncytialnym układu oddechowego, wirusem grypy A i cytomegalii oraz Mycobacterium tuberculosis. SP – A I SP-D oddziałują z glikokoniugatem i / lub ugrupowaniami lipidowymi obecnymi na patogenach inwazyjnych oraz z receptorami na komórkach gospodarza i poprzez te interakcje zapewniają szereg funkcji obronnych gospodarza. Po pierwsze, mogą aglutynować mikroorganizmy poprzez tworzenie mostów między różnymi ligandami węglowodanowymi na powierzchni komórki. Lektyna wiążąca mannozę może prowadzić do aktywacji kaskady dopełniacza, podczas gdy SP-A może wiązać C1q, zapobiegając tworzeniu się aktywnego kompleksu dopełniacza. Kolektyny płucne mogą prowadzić do opsonizacji poprzez aktywację dopełniacza i odkładanie się C3 (lektyny wiążącej mannozę) lub bezpośrednio opsonizowanych mikroorganizmów (SP-A I SP-D). Opsonizacja za pośrednictwem SP-A może prowadzić do stymulacji fagocytozy i zabijania patogenów. Jednak niektóre organizmy mogą zwiększyć swoją skuteczność infekcji, używając SP-a jako konia trojańskiego, aby uzyskać wejście do komórek. SP-A I SP-D mogą zmieniać zakaźność wirusa, prawdopodobnie blokując Wiązanie wirusa z ich powierzchniowymi receptorami lub zwiększając wychwyt komórek i zabijając. Wreszcie, SP – A I SP-D mogą zmieniać przepuszczalność błon komórkowych bakterii i grzybów, co skutkuje zwiększonym zabijaniem komórek.

opisano kilka receptorów powierzchniowych komórek dla SP – A I SP-D, ale niewiele z nich zostało scharakteryzowanych do stopnia zrozumienia, w jaki sposób interakcje z receptorem kolektyny prowadzą do odpowiedzi komórkowych. SPR – 210 (surfaktant protein receptor, 210 kd) jest najlepiej scharakteryzowanym receptorem SP-A. Występuje na komórkach typu II i makrofagach pęcherzykowych. Receptory C1q wiążą lektynę wiążącą mannozę I SP-A, chociaż ich obecność i funkcja w płucach są niejasne. Stwierdzono, że SP-a oddziałuje z CD14 i TLR4, co sugeruje rolę SP-a w odpowiedziach komórkowych za pośrednictwem LPS. Ponadto interakcje SP-A-TLR4 mogą mieć znaczenie dla wychwytu białka f wirusa syncytialnego układu oddechowego w płucach. Gp340 jest białkiem wiążącym SP-D należącym do rodziny receptorów zmiatających (patrz później), które mogą również wiązać SP-A. wykazano również, że SP-d oddziałuje z CD14 i działa w modulacji uwalniania cytokin wywołanych LPS. Tryb sygnalizacji przez te receptory i rola SP – A I SP-D w tej sygnalizacji jest obecnie badany.16

oprócz ich roli w wiązaniu z mikroorganizmami lub ich produktami, kolektyny mają kilka innych działań. Mają działanie przeciwzapalne, działają w regulacji odpowiedzi na LPS i inne produkty mikrobiologiczne, wychwytu komórek apoptotycznych oraz modulacji metabolizmu utleniaczy i ekspresji metaloproteinazy. Kolektyny są immunomodulujące, zmniejszają odpowiedź proliferacyjną limfocytów T i zmieniają sygnalizację poprzez TLRs. Kolektyny są prozapalne, zwiększają migrację lub retencję fagocytów. Wreszcie, SP – A I SP-D odgrywają rolę w homeostazie środka powierzchniowo czynnego, pomagając regulować wychwyt komórkowy i metabolizm lipidów środka powierzchniowo czynnego oraz zmieniając organizację przestrzenną lipidów środka powierzchniowo czynnego. Dlatego SP-A I SP-D odgrywają kluczową rolę zarówno w wrodzonej, jak i adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej w płucach.15