dlaczego należy zachować ostrożność w przypadku wyników złożonych w badaniach klinicznych

“złożony punkt końcowy” dotyczy sytuacji, gdy badacze uczestniczący w badaniu klinicznym decydują się połączyć kilka mierzalnych wyników w jeden wynik.

Oto prawdziwy przykład z 2018 roku leku na choroby serca o nazwie Repatha, produkowanego przez firmę farmaceutyczną Amgen. Kompozytowe wyniki są pogrubione:

“Amgen ogłosił, że badanie Fouriera oceniające, czy Repatha zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, spełniło jego główny złożony punkt końcowy (zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub rewaskularyzacja wieńcowa).”

złożone wyniki są powszechnie stosowane w badaniach testujących nowe metody leczenia chorób układu krążenia, ale można je znaleźć w badaniach medycznych. Badanie może analizować, w jaki sposób pojedyncza interwencja wpłynęła na kilka rzeczy, takich jak:

• częstość występowania zawału serca, udaru mózgu lub nagłej śmierci.
• wskaźnik zgonu lub przewlekłej choroby płuc u wcześniaków
• wskaźnik całkowitego lub częściowego odrzucenia narządów w przeszczepach

stosowanie wyników złożonych ma swoje zalety i wady, ale dla dziennikarzy i konsumentów wiadomości dobrze jest być ostrożnym, gdy tylko się na nie natkniesz.

dlaczego warto stosować wyniki złożone w badaniach klinicznych?

główną zaletą tego podejścia jest zwiększona efektywność statystyczna. Mierząc więcej niż jeden wynik i łącząc dane w jednym wyniku, badacze mają łatwiejszy czas wykazywania statystycznie istotnej różnicy między grupą leczoną a grupą kontrolną. Pozwala to na badania, które wymagają mniejszej liczby pacjentów, zajmują mniej czasu i ostatecznie są bardziej opłacalne.

jednak takie podejście może również otworzyć drzwi do błędnego ukierunkowania i statystycznego oszustwa.

jednym ze sposobów jest łączenie składników o różnym znaczeniu klinicznym. Jak zauważyła Gloria Cordoba z Uniwersytetu Kopenhaskiego i współpracownicy w analizie BMJ, takie kombinacje mogą sprawić, że leczenie wydaje się bardziej skuteczne niż jest w rzeczywistości:

Załóżmy na przykład, że lek prowadzi do znacznego zmniejszenia złożonego wyniku “śmierci lub bólu w klatce piersiowej.”To odkrycie może oznaczać, że lek spowodował mniej zgonów i mniej bólu w klatce piersiowej. Ale jest również możliwe, że kompozyt był napędzany całkowicie przez zmniejszenie bólu w klatce piersiowej bez zmiany, a nawet wzrostu, śmierci.

mylące implikacje

aby pomóc czytelnikom zrozumieć, które składniki kompozytu są najbardziej odpowiedzialne za każdy efekt leczenia, wielu ekspertów podkreśla znaczenie prezentacji danych dla wszystkich komponentów kompozytowych w opublikowanych badaniach naukowych.

ale w systematycznym przeglądzie 40 randomizowanych badań Cordoba i wsp. stwierdzili, że tylko 60% badań, na które patrzyli, dostarczyło wiarygodnych szacunków dla wszystkich składników kompozytowych. W wielu badaniach pojawiła się myląca implikacja, że wyniki stosowane do najważniejszego składnika klinicznego kompozytu, gdy wyniki były głównie przypisywane do mniej poważnych składników.

niektóre kompozyty są oparte na “wezwaniach do oceny”

oto kolejna troska o kompozyty: wiele badań wykorzystuje komponenty, takie jak przyjęcia do szpitala, które są oparte na wezwaniu do oceny dokonanym przez klinicystów prowadzących badanie. Często są to składniki kompozytu, które wykazują największy efekt i przyczyniają się w największym stopniu do ogólnego pozytywnego wyniku.

badacze na dużym badaniu klinicznym finansowanym przez NIH ostatnio napotkali krytykę za dodanie tych wyników” oceny ” do swoich badań po tym, jak były już w toku.

jest to problematyczne, Cordoba i współpracownicy zauważają, ponieważ klinicyści często nie są zaślepieni na leczenie, które otrzymują badani pacjenci (tzn. wiedzą, czy pacjent należy do grupy Doświadczalnej, czy do grupy placebo/grupy kontrolnej). Tak więc ich osąd w tych przypadkach może być łatwo stronniczy przez ich wiedzę o przydzielaniu pacjentów do grupy badawczej.

nic dziwnego, że badania, które zawierają takie komponenty “sterowane przez klinicystę”, są bardziej prawdopodobne, że zgłoszą statystycznie istotny wynik dla pierwotnego wyniku.

przesunięcie punktów końcowych może prowadzić do danych zbieranych z czereśni

ostateczne ostrzeżenie obejmuje badania, które “zbierają czereśnie” dane, które należy uwzględnić w złożeniu. Gdy składniki kompozytu nie są wyraźnie zidentyfikowane przed badaniem, naukowcy mogą ulec pokusie mieszania i dopasowywania składników wyników, dopóki nie osiągną statystycznie istotnego wyniku (coś, co z pewnością stanie się ostatecznie z powodu przypadku). W jednym z badań wyróżnionych przez Cordoba i wsp. pierwszorzędowym wynikiem było połączenie 8 różnych składników, które nie było statystycznie istotne. Autorzy opisali jednak również szereg kompozytów wtórnych, na które składały się “kombinacje pierwotnych punktów końcowych, a także śmierć z jakiejkolwiek przyczyny.”

te kombinacje nie zostały określone w badaniu, ale Cordoba obliczyła 502 sposoby łączenia tych składników. Nie jest szokiem, że naukowcy ostatecznie znaleźli statystycznie istotny wynik dla jednej z tych kombinacji-odkrycie, które zostało wyróżnione za podkreślenie w abstrakcie badania, ale które ma niepewne znaczenie kliniczne.

Podsumowując

musimy być ostrożni w raportowaniu badań, które wykorzystują złożone wyniki. Kiedy badania te zgłaszają korzyści, reporterzy powinni ocenić, czy nie było podobnego wpływu na wszystkie składniki kompozytu; jeśli nie, powinni określić, który składnik kompozytu był przede wszystkim odpowiedzialny za wynik i wyjaśnić, czy ten składnik jest mniej lub bardziej ważny niż pozostałe. Należy zachować szczególną ostrożność, gdy komponent wymaga wezwania do oceny ze strony klinicysty (np. przyjęcia do szpitala, skierowanie na operację, rozpoczęcie nowych antybiotyków), ponieważ środki te są bardziej prawdopodobne, aby pokazać pozytywny wynik, który może odzwierciedlać stronniczość ze strony naukowców.

wreszcie, ważne jest również sprawdzenie, czy składniki kompozytu zostały określone przed rozpoczęciem badania (a priori) lub po jego zakończeniu (post hoc). Często można to uzyskać albo z uważnej lektury samego badania lub sprawdzając jego listę rejestru (jeśli istnieje) w clinicaltrials.gov.

rejestry badań zapewniają zapis tego, jakie wyniki zostały określone przed rozpoczęciem badania, aby naukowcy nie mogli później zdecydować się na wybranie innych wyników, które wykazały korzyści. Post hoc zmiany w komponentach kompozytowych powinny być ogólnie postrzegane ze sceptycyzmem.

powrót do “Wskazówki dotyczące rozumienia badań”