Dożylna klonidyna: przydatna i bezpieczna sedacja dla krytycznie chorych dzieci

cel

w celu określenia przydatności i bezpieczeństwa infuzji dożylnej klonidyny u dzieci w krytycznie chorych.

metody

prospektywne, jednoośrodkowe badanie obserwacyjne od stycznia 2013 r.do grudnia 2014 r. PICU ze szpitala Sant Joan Déu.

wyniki

zakwalifikowano 73 pacjentów. Średnia wieku 7,9 miesięcy. Przyczyny przyjęcia: niewydolność oddechowa (42,5%) i pooperacyjna (30,1%). Mediana długości pobytu: 14 dni. Zaintubowano 72 pacjentów. Mediana dni stosowania klonidyny wynosiła 4. Powód wyboru klonidyny: aby poprawić wcześniejszą sedację. Nie znaleźliśmy żadnych poważnych działań niepożądanych, poza bezobjawową bradykardią.

wnioski

klonidyna wydaje się być dobrą alternatywą dla sedacji u krytycznie chorych dzieci.

słowa kluczowe

klonidyna, sedacja, krytycznie chore dziecko

wprowadzenie

krytycznie chore dzieci, które są przyjmowane na Pediatryczny oddział intensywnej terapii (Picu), często otrzymują analgezję i sedację dla bólu, komfortu i bezpieczeństwa. Ponadto nowe cele sedacji obejmują utrzymanie funkcjonowania układu nerwowo-mięśniowego na wczesnym etapie wspomagania wentylacji, synchronizację pacjenta z respiratorem oraz minimalizację skutków ubocznych krążenia przy jednoczesnym zrównoważeniu komfortu pacjenta i zdolności poznawczych .

opioidy i benzodiazepiny są najczęściej podawane, ale długotrwałe stosowanie tych leków wiąże się z tolerancją i odstawieniem, zahamowaniem ruchu oddechowego z przedłużoną wentylacją, zaparciami i opóźnionym karmieniem jelitowym .

klonidyna jest mieszanym agonistą receptorów alfa-1 i alfa-2 adrenergicznych o dominującym działaniu alfa-2 . Ma działanie uspokajające poprzez wiązanie się z postsynaptycznymi receptorami alfa-2 w locus ceruleus pontine, zmniejszając wydzielanie noradrenergiczne, a tym samym ułatwiając uruchamianie neuronów hamujących, głównie układu kwasu gamma-aminomasłowego. Klonidyna ma działanie przeciwbólowe poprzez wiązanie się z receptorami alfa-2 w rogach grzbietowych i nad kręgosłupem, zmniejszając w ten sposób uwalnianie substancji P. Powoduje również rozszerzenie naczyń obwodowych i obniżenie skurczowego ciśnienia krwi, częstości akcji serca i pojemności minutowej serca poprzez zmniejszenie aktywności współczulnego układu nerwowego. Klonidyna wykazuje różny stopień powinowactwa do innych składników komórkowych, zwanych Nieadrenergicznymi miejscami wiązania imidazoliny (Naibs). Wydaje się, że hipotensyjne działanie klonidyny wiązałoby się bardziej z ich powinowactwem do jednego typu receptorów naib, zwanych receptorami I1 .

ponieważ klonidyna jest rozpuszczalna w lipidach, przenika przez barierę krew-mózg, aby dotrzeć do podwzgórza i rdzenia. Nie wymaga transformacji do innej substancji przed jej działaniem i około 20-40% wiąże się z białkiem. 50% leku jest metabolizowane w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, które są wydalane z moczem z okresem półtrwania wynoszącym 8-18 godzin .

klonidyna może zapewnić zależną od dawki sedację ze stabilnością układu sercowo-naczyniowego i zauważalnym brakiem tolerancji na lek i odstawieniem. Te cechy sugerują, że klonidyna może być użytecznym ciągłym dożylnym środkiem uspokajającym u krytycznie chorego dziecka .

stosowanie klonidyny w pediatrii wzrosło w ciągu ostatnich 10-15 lat . Kilka badań opisuje korzystne działanie klonidyny w premedykacji w znieczuleniu dziecięcym, zapobieganie pobudzeniu pojawiania się, wydłużenie pooperacyjnej analgezji jako uzupełnienie znieczulenia regionalnego, zmniejszenie częstości występowania wymiotów pooperacyjnych i leczenie majaczenia pojawiania się . Klonidyna może być również stosowana w leczeniu odstawienia opiatów, zaburzeń koncentracji/nadpobudliwości psychoruchowej, zespole Tourette ‘ a, schizofrenii i zespole Korsakoffa .

jednak doniesienia o jego stosowaniu jako dożylnego środka uspokajającego i przeciwbólowego u niemowląt oraz w piku nie zostały wystarczająco zbadane .

pierwszym celem tego badania było opisanie stosowania dożylnego wlewu klonidyny razem z innymi środkami uspokajającymi. Efekty uboczne klonidyny zostały również zarejestrowane w naszym badaniu, które było drugim celem.

materiały i metody

jest to jednoośrodkowe, prospektywne badanie obserwacyjne mające na celu zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa infuzji dożylnej klonidyny u pacjentów w stanie krytycznym.

badanie przeprowadzono w okresie od stycznia 2013 r.do grudnia 2014 r. na oddziale intensywnej terapii pediatrycznej szpitala szpitalnego (Hospital Sant Joan de Déu) w Barcelonie (Hiszpania).

uwzględniliśmy wszystkich pacjentów leczonych ciągłą infuzją klonidyny przyjętych do PICU. Nie mamy żadnych kryteriów wykluczenia.

zebrane dane obejmowały płeć, wiek, ryzyko śmiertelności u dzieci (pryzmat), powód przyjęcia, długość pobytu w PICU, dni wentylacji mechanicznej i inotropów, maksymalną i minimalną dawkę klonidyny, powód wyboru, powód odstawienia i jednoczesne uspokojenie.

zgodnie z naszym protokołem rozpoczynamy dożylną klonidynę jako uzupełnienie sedacji po 7 dniach intubacji w celu odstawienia innych środków uspokajających i zapobiegania odstawieniu. Jest również stosowany u pacjentów z niestabilnością hemodynamiczną (zdefiniowaną jako ciśnienie krwi poniżej 10 percentyla) jako pierwsza opcja zamiast midazolamu lub gdy nasi pacjenci byli niestabilni po rozpoczęciu stosowania midazolamu.

to badanie zostało zatwierdzone przez lokalną Komisję Etyki. Pisemna, świadoma zgoda została uzyskana od wszystkich rodziców.

statystyki

zmienne kategoryczne wyrażono w procentach, a zmienne ciągłe jako Mediany z przedziałami międzykwartylowymi 25-75. Użyliśmy testu t Studenta lub testu Wilcoxona, aby porównać mediany, w zależności od dystrybucji. Istotność statystyczna została określona na p

wyniki

przyczynami przerwania stosowania klonidyny były: przed ekstubacją u 12 pacjentów (16,4%), powolne zmniejszanie dawek i zmiana na podawanie doustne u 52 (71,2%) oraz śmierć pacjenta z innych przyczyn U 5 (6,8%). U 4 pacjentów (5.5%) klonidynę przerwano z powodu bradykardii zatokowej (częstość akcji serca poniżej 10 percentyla), która ustąpiła po przerwaniu leczenia. Pacjenci Ci nie mają innych powodów do wystąpienia bradykardii.

nie stwierdzono ciężkiego, niepożądanego wpływu klonidyny na rytm serca. Klonidyna nie powodowała niskiego ciśnienia krwi, co powodowało dodatkową inotropową potrzebę osiągnięcia docelowego ciśnienia krwi.

dyskusja

jeśli chodzi o przegląd, niniejsze badanie jest jednym z największych prospektywnych badań dotyczących dożylnego podawania klonidyny, koncentrujących się na krytycznie chorych dzieciach. Jednak w ostatnich latach zaobserwowano wzrost badań na temat stosowania alfa-agonistów, jak pokazano w przeglądzie systematycznym opublikowanym w literaturze niedawno . Dane są bardzo niejednorodne, co uniemożliwia wyciąganie dobrych wniosków.

w naszym doświadczeniu stosowaliśmy dożylnie klonidynę dużej liczbie pacjentów pediatrycznych z szerokim zakresem wieku i patologii; jednak dwie główne przyczyny przyjęcia były niewydolność oddechowa i po operacji serca.

klonidyna jest regularnie stosowana jako środek przeciwbólowy i uspokajający w UK PICU . Konsensusowe wytyczne dotyczące sedacji i analgezji u krytycznie chorych dzieci zalecają dożylną dawkę klonidyny w wysokości 0,1-2 µg/kg mc./h. W naszym badaniu zastosowaliśmy zakres dawek do 3 mcg/Kg/h. podczas gdy nie zidentyfikowaliśmy istotnych zdarzeń niepożądanych przy wyższych dawkach, które stosowaliśmy, nasza mała wielkość próby uniemożliwia nam wyciąganie wniosków na temat bezpieczeństwa przy najwyższych dawkach.

głównym powodem stosowania klonidyny była poprawa wcześniejszej sedacji (80,8%), jak opisano w Warunkach krytycznej opieki. Klonidyna ma wielopłaszczyznowy profil: uspokojenie połączone z pobudzaniem i zachowaniem napędu oddechowego, co pozwala na stosowanie nowoczesnych technik wentylacyjnych o zmniejszonym ciśnieniu wewnątrzustnym, a tym samym lepsze odstawienie od wentylacji mechanicznej. Pichot i in. opisuje również zmniejszenie zużycia tlenu, zachowanie funkcji nerek, zmniejszenie metabolizmu białek, zmniejszenie impedancji tętniczej, poprawę wydajności lewej komory, zachowanie reaktywności naczyniowej na egzogenne aminy, zachowanie reaktywności barorefleksu serca, zachowanie aktywności barorefleksu naczynioruchowego w połączeniu z obniżonym punktem zadanym ciśnienia i poprawę perfuzji tkankowej .

stosowaliśmy również dożylnie klonidynę jako zapobieganie odstawieniu (11%). W niektórych badaniach stwierdzono, że działa skutecznie przeciwbólowo i uspokajająco i zapewnia stabilność hemodynamiczną poprzez zmniejszenie objawów odstawiennych, takich jak nadciśnienie tętnicze, tachykardia i gorączka po operacjach sercowo-naczyniowych u niemowląt leczonych midazolamem i fentanylem w wieku od 0 do 24 miesięcy .

najważniejsze badania zostały opublikowane w 2014 roku przez Wolf, et al. i Hunseler i in., który stwierdził, że klonidyna w postaci ciągłego wlewu dożylnego jest dobrą alternatywą w połączeniu z innymi środkami uspokajającymi . Nasi pacjenci otrzymywali inne środki uspokajające związane z klonidyną jako opiaty lub benzodiazepiny, co pozwoliło znacznie zmniejszyć dawkę tych leków.

zmniejszenie sedacji po połączeniu dożylnej klonidyny było szczególnie istotne w przypadku opiatów, benzodiazepin, propofolu i lewomepromazyny, leków, które mogą mieć ważne skutki uboczne. Fakt ten jest szczególnie istotny, ponieważ pozwala nam poprawić globalny profil bezpieczeństwa u naszych pacjentów.

w pierwszym badaniu przeprowadzonym przez Wolfa i wsp. w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą leczono 61 pacjentów klonidyną w porównaniu do 59 pacjentów leczonych midazolamem. Doszli do wniosku, że klonidyna może być opłacalnym środkiem uspokajającym w piku w porównaniu z midazolamem. Nadciśnienie tętnicze z odbicia nie wydaje się stanowić istotnego problemu, ale ze względu na jego wpływ na częstość akcji serca należy podjąć szczególną uwagę sercowo-naczyniową podczas fazy nasycania i wczesnej infuzji.

w drugim badaniu przeprowadzonym przez firmę Hünseler włączono 212 noworodków i niemowląt w wieku poniżej 2 lat do randomizowanego i Podwójnie zaślepionego badania. W 4.dniu po intubacji pacjenci otrzymywali klonidynę (100) lub placebo (112), a fentanyl i midazolam dostosowywano w celu osiągnięcia określonego poziomu analgezji i sedacji. Autorzy wnioskują, że ciągły wlew klonidyny (1 µg/kg/h) u noworodków z wentylacją zmniejszał zapotrzebowanie na fentanyl i midazolam z głębszym poziomem analgezji i sedacji Bez istotnych skutków ubocznych. Według tych badań klonidyna wydaje się być dobrą alternatywą w celu zmniejszenia dawki środków uspokajających, jak zaobserwowaliśmy w naszym badaniu.

w innym badaniu, przeprowadzonym przez Ambrose ‘ a , klonidyna podawana dożylnie w skojarzeniu z midazolamem zapewniała zależne od dawki działanie uspokajające u wentylowanych dzieci w stanie krytycznym, bez niekorzystnego wpływu na wydolność układu sercowo-naczyniowego i uzyskała zadowalający wynik sedacji. Jest to ważne, ponieważ pięćdziesięciu czterech naszych pacjentów wymagało terapii inotropowej, a zapewnienie stabilności hemodynamicznej jest ważnym faktem przy podejmowaniu decyzji, który środek uspokajający jest odpowiedni dla każdego pacjenta. Chociaż jednym z efektów klonidyny jest niedociśnienie tętnicze, w naszym badaniu tego nie zaobserwowaliśmy. Prawdopodobnie fakt, że wielu pacjentów poddano leczeniu inotropowym, uniknął tego efektu, mimo że nie trzeba było znacznie zwiększać dawek.

badano działanie klonidyny doustnej (5 µg/kg mc.) u dzieci z mechaniczną wentylacją. Włączono dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat do randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania pilotażowego. Stwierdzają, że klonidyna może być dobrym adiuwantem sedacji u tych pacjentów . Chociaż istnieją różne drogi podawania, nasze badania skupiły się na infuzji dożylnej. Zalety i wady wydają się być podobne.

zgłosił długotrwałe stosowanie około czterech i pół miesiąca u krytycznie chorego noworodka jako uzupełnienie sedacji i leczenia bólu .

pojawienie się bloku przedsionkowo-komorowego było wielokrotnie opisywane jako efekt uboczny klonidyny . Klonidyna prowadzi do spowolnienia zatokowego i zahamowania przewodnictwa węzłowego, co ma mniejsze znaczenie niż obserwowane po podaniu leków beta-adrenolitycznych. Wydłużenie odstępu PR jest bardziej widoczne, gdy początkowy odstęp PR jest długi .

Dawson poinformował o badaniu przypadku 10-letniego chłopca z zaburzeniami rytmu zatokowego, bradykardią (częstość 46 uderzeń / minutę), blokiem serca pierwszego stopnia i kilkoma nieprzewodzonymi falami P. W 1994 Chandran opisał nieprawidłowe wyniki EKG u dzieci przyjmujących stosunkowo małe dawki klonidyny . Jednak Kofoed, et al. wykazano konieczność wstępnego leczenia EKG w ocenie wpływu na serce i trudności w oddzieleniu zmian wywołanych lekiem od zmienności niezwiązanej z działaniem leku. W swoim badaniu zaobserwowali kilka nieprawidłowości, które mogły być przypisane wpływowi klonidyny na serce przy braku danych przed leczeniem, oraz pewną zmienność, która nie była spowodowana działaniem leku, ale zmiennością pomiaru EKG w czasie.

w naszym badaniu nie doświadczyliśmy żadnego poważnego niepożądanego wpływu klonidyny na rytm serca i chociaż u czterech pacjentów klonidyna została przerwana po bradykardii zatokowej, była bezobjawowa i ustępowała po przerwaniu leczenia, co również zostało opisane w literaturze . Pacjenci ci byli w tym samym wieku i otrzymywali podobne dawki klonidyny niż pacjenci, u których nie występowała bradykardia.

działanie depresyjne układu oddechowego opisano w zatruciu klonidyną u dzieci w wieku 19 lat oraz w kilku opisach przypadków opisujących bezdech u wcześniaków, byłych wcześniaków i noworodków w związku z klonidyną ogoniastą .

to badanie ma pewne ograniczenia. Pierwszym z nich jest to, że nasze dane są oparte na jednym badaniu szpitalnym wykonanym przy stosunkowo niewielkiej próbie, która nie miała mocy statystycznej. Nie wykorzystywaliśmy wyników sedacji/odstawienia do oceny skuteczności leków w czasie badania, tylko według uznania lekarza. Obecnie wykorzystanie tych wyników zostało znormalizowane w naszej jednostce. Po drugie, nie porównaliśmy klonidyny z deksmedetomidyną, ponieważ nie mieliśmy tego leku w naszym szpitalu. W literaturze nie ma porównań między klonidyną i deksmedetomidyną pod względem skuteczności lub skutków ubocznych, a jedynie porównania każdego leku osobno z resztą środków uspokajających. To może być interesujący punkt do zbadania. Wreszcie, nie będąc randomizowanym badaniem, nie porównaliśmy skuteczności tego leku w porównaniu z innymi środkami uspokajającymi.

dalsze prospektywne badania klonidyny jako dodatkowego środka uspokajającego są uzasadnione i powinny obejmować ścisłą regulację jednocześnie podawanych opioidów i benzodiazepin, aby zminimalizować zmienne, które mogą zakłócać interpretację odpowiedzi pacjenta.

wniosek

klonidyna w ciągłym wlewie dożylnym jest dobrym lekiem do stosowania jako środek uspokajający lub w leczeniu zespołu odstawienia. Ponadto znacznie zmniejsza inne leki uspokajające, które mogą mieć ważne niekorzystne skutki. Doświadczenie w naszym środowisku jest niewielkie, ale wydaje się, że jest to bezpieczny lek.

zatwierdzenie etyczne

to badanie zostało zatwierdzone przez lokalną Komisję Etyki. Pisemna, świadoma zgoda została uzyskana od wszystkich rodziców.

wsparcie finansowe

nie jest potrzebne.

Brak ogłoszeń.

1. Pichot C, Ghignone M, Quintin L (2012) deksmedetomidyna i klonidyna: od środków uspokajających drugiego do pierwszego rzutu w Warunkach krytycznej opieki? J Intensive Care Med 27: 219-237.
2. Hunseler C, Balling G, Rohlig C, Blickheuser R, Trieschmann U, et al. (2014) ciągły wlew klonidyny u wentylowanych noworodków i niemowląt: randomizowane kontrolowane badanie. Pediatr Crit Care Med 15: 511-522.
3. Duffett M, Choong K, Foster J, Cheng J, Meade MO, et al. (2014) Clonidine in the sedation of Mechanical ventilated children: a pilot randomized trial. J Crit Care 29: 758-763.
4. Basker s, Singh G, Jacob R (2009) klonidyna w pediatrii-przegląd. Indian J Anaesth 53: 270-280.
5. Ambrose C, Sale S, Howells R, Bevan C, Jenkins I, et al. (2000) dożylna infuzja klonidyny u krytycznie chorych dzieci: zależne od dawki działanie uspokajające i stabilność układu sercowo-naczyniowego. Br J Anaesth 84: 794-796.
6. Pickard a, Davies P, Birnie K, Beringer R (2014) przegląd systematyczny i metaanaliza wpływu śródoperacyjnych agonistów receptorów α2-adrenergicznych na zachowania pooperacyjne u dzieci. Br J Anaesth 112: 982-990.
7. Guyenet PG (1997) czy hipotensyjne działanie klonidyny i leków pokrewnych wynika z miejsc wiązania imidazoliny? Am J Physiol 273: 1580-1584.
8. Lowery R, Zuk J, Polaner DM (2005) Long-term use of clonidine in a critically-ill infant. Paediatr Anaesth 15: 694-698.
9. Malviya s, Voepel-Lewis T, Ramamurthi RJ, Burke C, Tait AR (2006) Clonidine for the prevention of emergence agitation in young children: effectiveness and recovery profile. Paediatr Anaesth 16: 554-559.
10. Bergendahl H, Lönnqvist PA, Eksborg S (2006) Clonidine in paediatric anesthesia: review of the literature and comparison with benzodiazepines for premediation. Acta Anestezjol Scand 50: 135-143.
11. Bergendahl H, Lonnqvist PA, Eksborg S (2005) Clonidine: an alternative to benzodiazepines for premediation in children. Curr Opin Anestezjol 18: 608-613.
12. Tryba m, Gehling M (2002) klonidyna-silny adiuwant przeciwbólowy. Curr Opin Anestezjol 15: 511-517.
13. Blackburn L, Ottaway K, Anderson BJ (2014) wpływ klonidyny na sedację po adenotonsillektomii: prospektywny audyt. Pediatr Anaesth 24: 1268-1273.
14. Pohl-Schickinger a, Lemmer J, Hubler M, Alexi-Meskishvili V, Redlin m, et al. (2008) dożylna infuzja klonidyny u niemowląt po operacjach sercowo-naczyniowych. Paediatr Anaesth 18: 217-222.
15. Hayden JC, Breatnach C, Doherty DR, Healy M, Howlett MM, et al. (2016) skuteczność agonistów α2 do sedacji w krytycznej opiece pediatrycznej: przegląd systematyczny. Pediatr Crit Care Med 17: e66-e75.
16. Jenkins IA, Playfor SD, Bevan C, Davies G, Wolf AR (2007) Current United Kingdom sedation practice in pediatric intensive care. Pediatra Anaesth 17: 675-683.
17. Playfor S, Jenkins I, Boyles C, Choonara I, Davies G, et al. (2006) Consensus guidelines on sedation and analgesia in critically ill children. Intensive Care Med 32: 1125-1136.
18. Wolf a, McKay a, Spowart C, Heather Granville, Angela Boland i in. (2014) prospektywne wieloośrodkowe randomizowane, podwójnie zaślepione badanie równoważności porównujące klonidynę i midazolam jako dożylne środki uspokajające u krytycznie chorych dzieci: badanie SLEEPS (Safety profiLe, Efficacy and Equivalence in Paediatric intensive care Sedation). Zdrowie Technol 18: 1-212.
19. Olsson JM, Pruitt AW (1983). zarządzanie spożyciem klonidyny u dzieci. J Pediatr 103: 646-650.
20. Anderson RJ, Hart GR, Crumpler CP, Lerman MJ (1981) Clonidine overdose: report of six cases and review of the literature. Ann Emerg Med 10: 107-112.
21. Kofoed L, Tadepalli G, Oesterheld JR, Awadallah S, Shapiro R (1999) seria przypadków: klonidyna nie ma systematycznego wpływu na odstępy PR lub QTc u dzieci. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 38: 1193-1196.
22. Maloney MJ, Schwam JS (1995) Clonidine and sudden death. Pediatrics 96: 1176-1177.
23. Larsson PG, Eksborg S, Lonnqvist PA (2015) częstość występowania bradykardii po przybyciu na salę operacyjną po doustnej lub dożylnej premedykacji klonidyną u dzieci. Pediatr Anesth 25: 956-962.
24. Galante D (2005) bezdech przedoperacyjny u wcześniaka po bloku ogona z ropiwakainą i klonidyną. Paediatr Anaesth 15: 708-709.
25. Breschan C, Krumpholz R, Likar R, Kraschl R, Schalk HV (1999)kg (-1) klonidyna ogonowa przyczyną depresji oddechowej u noworodków? Pediatr Anaesth 9: 81-83.
26. Bouchut JC, Dubois R, Godard J (2001) klonidyna w znieczuleniu ogonowym przedterminowo-niemowlęcym może być odpowiedzialna za bezdech pooperacyjny. Reg Anesth Pain Med 26: 83-85.