ewoluująca rola Chemioimmunoterapii w przewlekłej białaczce limfatycznej

H & o jaka jest tradycyjna rola chemioimmunoterapii u pacjentów z PBL?

NL tradycyjnie, chemioimmunoterapia była standardowym podejściem zarówno w pierwszej linii, jak i w nawrotach przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL). Typowe przykłady schematów chemioimmunoterapii obejmują fludarabinę / cyklofosfamid/rytuksymab (Rituxan, Genentech/Biogen; FCR) i bendamustynę (Treanda, Teva) / rytuksymab. Składnik immunoterapii zwykle składa się z rytuksymabu lub innego przeciwciała monoklonalnego. Po zakończeniu leczenia pacjenci poddawani są monitorowaniu rozwoju nawracających cytopenii lub nieporęcznej adenopatii. Ponowne leczenie może składać się z pierwotnego schematu, jeśli czas trwania pierwszej odpowiedzi trwał długo, od 5 do 10 lat. Jeśli remisja trwała zaledwie kilka miesięcy do kilku lat, zwykle wybiera się inny program chemioimmunoterapii.

częścią wyzwań związanych z leczeniem chemioimmunoterapią jest potrzeba uwzględnienia wieku pacjenta i chorób współistniejących. Istnieją systemy punktacji, które pomagają przewidzieć, czy pacjent toleruje bardziej agresywne podejście do chemioimmunoterapii, ale wybór leczenia jest zazwyczaj intuicyjną decyzją opartą na chorobach współistniejących pacjenta. U pacjentów w wieku PBL rozwija się więcej chorób współistniejących, takich jak zaburzenia czynności nerek, które mogą komplikować leczenie chemioimmunoterapią. Jest mało prawdopodobne, aby starsi pacjenci, szczególnie ci, którzy są wątli lub mają słabą czynność nerek, tolerowali FCR. Dlatego zawsze szukamy alternatywnych wyborów w tej populacji pacjentów, a dobre opcje obejmują bendamustynę/rytuksymab, kombinacje przeciwciał na bazie chlorambucylu lub programy chemioimmunoterapii zmniejszonej do dawki.

H& o jakie są ostatnie zatwierdzenia leków w PBL?

NL Ostatnie zatwierdzenie kilku nowych środków doprowadziło do odejścia od chemioimmunoterapii. Ibrutynib (Imbruvica, Pharmacyclics/Janssen) i idelalisib (Zydelig, Gilead) są ukierunkowane na specyficzne kinazy w szlaku receptorów komórek B. Venetoclax (Venclexa, AbbVie/Genentech) jest inhibitorem BCL-2, który został niedawno zatwierdzony dla wcześniej leczonych pacjentów z delecją 17p. Te nowe środki są często stosowane u pacjentów, którzy nawracają po początkowym przebiegu jakiejś formy chemioimmunoterapii. Ibrutynib jest jednak również zatwierdzony w ustawieniu linii frontu.

H& o jakie względy decydują o wyborze chemioimmunoterapii a terapii celowanej w pierwszej linii?

nadal istnieje odpowiednia rola dla chemioimmunoterapii, chociaż jest ona malejąca. Na przykład, pacjenci, którzy są bardziej sprawni fizycznie mogą być kandydatami do FCR. W badaniu niemieckiej grupy badawczej CLL8 (Fludarabina i cyklofosfamid z rytuksymabem lub bez rytuksymabu u pacjentów z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową z komórek B) oceniano fludarabinę/cyklofosfamid z rytuksymabem lub bez rytuksymabu jako leczenie pierwszorzędowe u pacjentów sprawnych fizycznie. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) wynosiła 56,8 miesiąca dla FCR w porównaniu z 32,9 miesiąca dla fludarabiny/cyklofosfamidu (P<).001). Mediana całkowitego przeżycia nie została osiągnięta w grupie otrzymującej FCR w porównaniu z 86.0 miesięcy dla grupy fludarabiny / cyklofosfamidu. Poprawa ta utrzymywała się we wszystkich podgrupach cytogenetycznych, z wyjątkiem pacjentów z delecją 17p.

Thompson i współpracownicy z MD Anderson Cancer Center niedawno opublikowali dane pokazujące długotrwałą remisję w podgrupie pacjentów leczonych we wcześniejszym badaniu FCR. Wśród pacjentów z mutacją zmiennej łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (IGVH) stwierdzono plateau w PFS. Odsetek pacjentów, którzy utrzymywali PFS w wieku 12,8 lat wynosił 53,9% w grupie z mutacją IGVH w porównaniu do 8,9% w grupie bez mutacji IGVH. Dlatego też, kiedy widzę pacjentów z tym szczególnym korzystnym profilem prognostycznym, którzy w przeciwnym razie są kandydatami do FCR, omawiane są te dane. Informuję tych pacjentów, że biologia ich choroby jest tak korzystna, że FCR powinien działać dobrze. Można jednak argumentować, że ich biologia jest tak dobra, że środek doustny, taki jak ibrutinib, może przynieść podobne długoterminowe wyniki. (Nie wiemy jeszcze na pewno, ponieważ brakuje długoterminowych danych dla tych nowych agentów.) Decyzja o leczeniu FCR lub alternatywnym, takim jak bendamustyna/rytuksymab, w porównaniu z nowym środkiem, takim jak ibrutinib, jest następnie podejmowana w oparciu o preferencje pacjenta i inne czynniki. Rozważania obejmują stosowanie terapii krótkoterminowej (FCR przez 6 miesięcy) w porównaniu z długotrwałą lub przewlekłą terapią doustną (tj. leczenie nowymi środkami). Ponadto potencjalne konsekwencje ekonomiczne przewlekłej terapii doustnej mogą stanowić barierę dla niektórych pacjentów.

H & O jakie znaczenie ma usunięcie 17P?

NL dowiedzieliśmy się, że pacjenci ze słabymi markerami prognostycznymi, takimi jak delecja 17P (p53), mają bardzo krótki czas trwania odpowiedzi z chemioimmunoterapią. Pacjenci z delecją 17p dobrze reagują jednak na ibrutynib, idelalizyb i inne nowe środki doustne. Pacjenci ci uzyskują znacznie dłuższy czas trwania odpowiedzi, jak również poprawę PFS, gdy są leczeni tymi nowymi środkami w porównaniu z tradycyjną chemioimmunoterapią. Dane pokazujące, że te terapie poprawiły wyniki leczenia u pacjentów z delecją 17p, doprowadziły do wstępnego zatwierdzenia ibrutynibu w tym zakresie, jak również do nowszego zatwierdzenia wenetoklaksu. Dlatego pacjenci z delecją 17p, którzy nie byli jeszcze leczeni, powinni otrzymywać nowy środek, taki jak ibrutynib, w ramach chemioimmunoterapii. Jeśli pacjenci otrzymywali już chemioimmunoterapię, a następnie nawrót choroby, mogą otrzymać nowy schemat leczenia, taki jak ibrutynib, idelalizyb i rytuksymab lub wenetoklax.

H& o co wiadomo o leczeniu pacjentów z nawrotem choroby?

NL W przypadku nawrotu, wybór leczenia będzie zależał od początkowego przebiegu leczenia pacjenta, rodzaju działań niepożądanych, których doświadczył, tolerancji i czasu trwania odpowiedzi. Większość pacjentów w nawrotach była leczona wieloma schematami chemioimmunoterapii z góry, ponieważ była to standard opieki przez tak długi czas. Pacjenci ci są wielokrotnie nawrotów. Dla nich naturalne jest wykorzystanie nowego środka.

mniejsza grupa pacjentów otrzymała wstępne leczenie jedną z nowych terapii i była na nie nietolerancyjna lub wystąpiła nawrót choroby. Jeśli pacjent jest leczony nowym środkiem z góry, a następnie nawraca, wybór obejmuje chemoimmunoterapię lub inny nowy środek. Jeśli drugi nowy środek skierowany jest na tę samą ścieżkę, co pierwszy, pacjent może nadal osiągnąć odpowiedź, choć krótszą, jak sugerują pojawiające się DANE od Mato i współpracowników. Może być korzystne zastosowanie drugiej nowej terapii z innym celem. Nadal brakuje danych dotyczących przydatności ratowniczej chemioimmunoterapii po nawrocie leczenia nowym środkiem.

badania kliniczne oceniające nowe środki w ustawieniach wstępnych powinny zapewnić wgląd w najlepszy sposób sekwencjonowania leczenia w najbliższej przyszłości. Czy leczenie pierwszego rzutu nowym doustnym inhibitorem może być poprzedzone chemioimmunoterapią? Mamy doświadczenie z odwrotnością: wstępne leczenie chemioimmunoterapią, a następnie doustne inhibitory, które wydają się działać dobrze. Ale teraz, gdy pacjenci otrzymują kilka z tych nowych środków z góry, co się dzieje, gdy wymagają terapii ratunkowej? Czy istnieje właściwy sposób sekwencjonowania nowych leków i schematów chemioimmunoterapii? Znalezienie odpowiedzi będzie trudne, ponieważ będzie wymagało badania klinicznego, w którym wszyscy pacjenci są leczeni kolejno tymi samymi schematami. Obecnie populacja ma zróżnicowaną historię leczenia.

w miarę jak nowsze terapie przechodzą na leczenie frontowe, może być większa rola chemioimmunoterapii w nawrotach choroby. Wyjątkiem mogą być pacjenci, którzy zapisali się do badania klinicznego z nową, celowaną terapią, która wciąż się rozwija. Jednak w społeczności, jeśli pacjent jest leczony nowymi środkami z góry i nie toleruje tych środków lub nawraca i rozwija postępującą chorobę, wielu lekarzy prawdopodobnie zaleci schemat chemioimmunoterapii, taki jak bendamustyna / rytuksymab lub przeciwciało monoklonalne, jeśli pacjent jest starszy i słabszy z wieloma chorobami współistniejącymi.

H& o jakie są nowe obszary badań?

NL kilka badań łączy nowe leki (takie jak ibrutynib i wenetoklax) ze sobą lub z innymi chemioimmunoterapiami lub przeciwciałami monoklonalnymi. Badacze próbują ustalić poprzez badania kliniczne, czy możliwe jest bezpieczne łączenie nowych środków z chemioimmunoterapią i jak najlepiej sekwencjonować te terapie. Kilka badań będzie również oceniać rolę minimalnej choroby resztkowej (MRD) i czy pacjenci, którzy osiągają negatywność MRD, mogą skrócić leczenie w terapii doustnej (w porównaniu z obecnym podejściem, w którym te środki doustne są kontynuowane w nieskończoność). Ponadto, rola chimerycznego receptora antygenowego (CAR) terapia limfocytów T będzie nadal badana. Istnieje również kilka preparatów drugiej generacji już zatwierdzonych nowych terapii, które mają na celu poprawę profili efektów ubocznych. Wreszcie, zawsze są nowe terapie, które są w rozwoju, ponieważ żaden z istniejących zabiegów są lecznicze jak dotąd.

ujawnienie

instytucja Dr Lamanny otrzymała finansowanie badań od Gilead, AbbVie, Genentech, Infinity i Pronai Therapeutics. Dr Lamanna jest członkiem rad doradczych Gilead, AbbVie, Pharmacyclics / Janssen i Celgene.

sugerowane odczyty

Bachow Sh, Lamanna N. Evolving strategies for the treatment of chronic lymphocytic leukemia in the upfront setting. Curr Hematol Malig Rep. 2016;11(1): 61-70.

Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Długotrwałe remisje po chemioimmunoterapii FCR u wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL: zaktualizowane wyniki badania PBL8. Krew. 2016;127(2):208-215.

Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalizyb i rytuksymab w nawrotowej przewlekłej białaczce limfocytowej. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.

Lamanna N. nowe doustne małe cząsteczki w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej. Rak. 2015;121(12):1917-1926.

Lamanna N. optymalna terapia pierwszego rzutu dla wcześniej nieleczonej przewlekłej białaczki limfocytowej: przypadek inhibitorów kinazy. Onkologii (Williston Park). 2015;29(6):443, 445.

Mato AR, Nabhan C, Barr PM, et al. Wyniki pacjentów z PBL leczonych sekwencyjnym inhibitorem kinazy: prawdziwe doświadczenie. Krew. doi: 10.1182 / krew-2016-05-716977.

O ‘ Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. Badanie II fazy z zastosowaniem idelalizybu i rytuksymabu u wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną. Krew. 2015;126(25):2686-2694.

Stilgenbauer S, Schnaiter a, Paschka P, et al. Mutacje genowe i wynik leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej: wyniki badania CLL8. Krew. 2014;123(21):3247-3254.

Tam CS, O ‘ Brien S, Wierda W, et al. Długoterminowe wyniki leczenia fludarabiną, cyklofosfamidem i rytuksymabem w leczeniu początkowym przewlekłej białaczki limfocytowej. Krew. 2008;112(4):975-980.

Thompson PA, tam CS, O ‘ Brien SM, et al. Leczenie fludarabiną, cyklofosfamidem i rytuksymabem zapewnia długotrwałe przeżycie wolne od choroby w zmutowanej przewlekłej białaczce limfocytowej IGHV. Krew. 2016;127(3):303-309.