Frontiers in Psychiatry

wprowadzenie

upośledzenie funkcji poznawczych stanowi podstawową cechę schizofrenii (1, 2), a jego duży wpływ na wyniki funkcjonalne został szeroko wykazany (3, 4). W ostatnich latach opracowano kilka zabiegów rekultywacji poznawczej (CR), które zostały wykorzystane w zintegrowanych metodach leczenia u pacjentów ze schizofrenią. Skuteczność tych zabiegów w poprawie funkcji poznawczych i społecznych jest obecnie dobrze ugruntowana (5, 6). Nadal jednak dyskutuje się nad wieloma kwestiami, takimi jak rola specyficznych cech pacjentów w wpływaniu na możliwość pełnego korzystania z efektów rehabilitacji poznawczej (7-11). Wśród tych cech, młodszy wiek i krótszy czas trwania choroby zostały zidentyfikowane jako czynniki predykcyjne skuteczności CR w schizofrenii. W recenzji naszej grupy (12) znaleźliśmy wstępne pozytywne, ale nie rozstrzygające wyniki. W rzeczywistości, chociaż w niektórych badaniach stwierdzono, że wiek nie jest związany z poprawą poznawczą (6, 13, 14), a w innych pojawiły się mieszane wyniki (15), szereg dowodów potwierdziło większą możliwość uzyskania poprawy poznawczej u młodszych pacjentów po CR, przy czym pacjenci w wieku powyżej 40 lat wykazywali gorszą odpowiedź na CR w porównaniu z pacjentami poniżej 40 (8, 11, 16-18). Ponadto stadium choroby, zmienne ściśle związane z wiekiem, może wpływać na poprawę funkcji poznawczych po CR. W badaniu przeprowadzonym przez Corbera et al. (11), pacjenci we wczesnym stadium i we wczesnej przewlekłej fazie leczenia otrzymujący CR wykazywali większą poprawę pamięci roboczej w porównaniu z grupą pacjentów w późnej przewlekłej fazie leczenia (40 lat i więcej; średnia DOI = 18,2 lat). In Bowie et al. (19), pacjenci na wczesnym etapie leczenia (mniej niż 5 lat od wystąpienia objawów psychotycznych) wykazywali większą poprawę szybkości przetwarzania i funkcji wykonawczych w porównaniu z pacjentami przewlekłymi (ponad 15 lat choroby) po CR. Autorzy doszli do wniosku, że czas trwania choroby był odwrotnie związany z poprawą funkcji poznawczych po interwencji CR. Celem pracy było porównanie efektów interwencji CR u pacjentów ze schizofrenią we wczesnym przebiegu choroby i u pacjentów przewlekłych z hipotezą większych korzyści CR u pacjentów z krótszym czasem trwania choroby.

metody

uczestnicy

dane dla niniejszego badania zostały zebrane z bazy danych pierwotnie skomponowanej dla poprzedniego badania, przeprowadzonego na uniwersyteckim Wydziale Zdrowia Psychicznego szpitala Spedali Civili w Brescii we Włoszech (20), w którym 84 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii diagnostyczny i Statystyczny Podręcznik zaburzeń psychicznych (DSM-IV) był obserwowany naturalnie przez 6 miesięcy i był randomizowany do interwencji CR lub leczenia jak zwykle. Z badania wykluczono pacjentów z rozpoznaniem zaburzeń związanych z używaniem substancji i upośledzeniem umysłowym lub z pozytywnymi objawami lub nasileniem impulsywności, które wymagały hospitalizacji lub poważnych zmian leków. Do badania dopuszczeni byli pacjenci w wieku od 18 do 50 lat. Spośród 56 pacjentów randomizowanych do interwencji CR, 30 pacjentów było leczonych interwencją CR wspomaganą komputerowo (CACR), a 26 otrzymało dwa pierwsze podprogramy zintegrowanego leczenia psychologicznego (ipt). CACR jest zindywidualizowaną, komputerową procedurą dla CR, ukierunkowaną na funkcje poznawcze zarówno poprzez zadania specyficzne dla domeny, jak i niestandardowe. Ćwiczenia specyficzne dla danej domeny mają na celu ukierunkowanie różnych funkcji poznawczych wśród tych, które mogą być upośledzone u pacjentów ze schizofrenią (pamięć werbalna, Uwaga/czujność, szybkość przetwarzania, pamięć robocza i funkcje wykonawcze), podczas gdy zadania niestandardowe angażują kilka funkcji poznawczych w tym samym czasie. Do niniejszego badania wykorzystano oprogramowanie Cogpack (Marker Software®).

IPT, z drugiej strony, jest programem terapii manualnej dla pacjentów ze schizofrenią, łączącym rekultywację neuro – i społeczno-poznawczą ze strategiami rehabilitacji psychospołecznej; w rzeczywistości jest zorganizowany jako podejście grupowe (22). W niniejszym badaniu utworzono grupy od 8 do 10 pacjentów, a podprogramy poznawcze ipt były podawane za każdym razem przez dwóch wyszkolonych specjalistów ds. zdrowia psychicznego.

zarówno pacjenci z IPT, jak i CACR uczestniczyli w 45-minutowych sesjach terapeutycznych dwa razy w tygodniu, przez 24 tygodnie. W tym samym czasie i zgodnie z tym samym harmonogramem, 28 pacjentów randomizowanych do leczenia, jak zwykle, otrzymało nierozpoznaną specyficzną rehabilitację, taką jak terapia zajęciowa, terapia sztuką i trening fizyczny. Jednakże do tego badania włączono jedynie 56 uczestników zrandomizowanych do grupy CR (tj. 30 pacjentów, którzy otrzymali CACR i 26, którzy otrzymali IPT). Wszyscy pacjenci otrzymali zwykłą opiekę zapewnioną przez multidyscyplinarny zespół psychiatryczny, w tym leczenie podtrzymujące lekami przeciwpsychotycznymi i interwencje rehabilitacyjne. Strategie rehabilitacji (mające na celu promowanie regeneracji funkcjonalnej pacjentów) były indywidualnie dostosowywane w zależności od potrzeb klinicznych i postaw pacjentów i były realizowane w jednolity sposób między grupami (20).

leczenie podtrzymujące stosowano według elastycznego schematu dawkowania; większość pacjentów (N = 41) otrzymywała leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji, podczas gdy 15 pacjentów było leczonych lekami pierwszej generacji. Średnie dawki dobowe leków przeciwpsychotycznych zgłaszano stosując odpowiedniki chloropromazyny, obliczone dla każdego pacjenta przy użyciu metody zaproponowanej przez Woodsa (23). W razie potrzeby dozwolone było stosowanie benzodiazepin i leków antycholinergicznych. Pacjentów oceniano w momencie rozpoczęcia badania oraz po zakończeniu leczenia. Oceniano je za pomocą miar ciężkości klinicznej, funkcjonowania społecznego i testów sprawności neuropsychologicznej. Cechy demograficzne próby przedstawiono w tabeli 1.

ocena

ocena kliniczna, neuropsychologiczna i czynnościowa miała miejsce przed rozpoczęciem leczenia (t0) i w punkcie końcowym (6 miesięcy obserwacji), po interwencji CR.

ocenę Psychopatologiczną przeprowadzono przy użyciu skali CGI—s (Clinical Global Impression-Severity scale) (24) oraz skali Panss (Positive and Negative Syndrome Scale) (25). Skale te uzupełniali leczeni psychiatrzy (nie poinformowani, jaki rodzaj CR otrzymywali ich pacjenci) w oddziałach psychiatrycznych ambulatoryjnych.

jeśli chodzi o ocenę neurokognitywną, raterzy byli przeszkolonymi specjalistami, niezależnymi od leczonych grup i ślepymi na przydzielenie pacjentów. Przed włączeniem do badania pacjentów przesiewano z wykorzystaniem WAIS-R, przyjętego jako kryterium włączenia (IQ w pełnej skali ≥70). Następnie badani poddani zostali wyczerpującej ocenie neuropsychologicznej na początku badania i po 24 tygodniach. Spośród tych zwykle stosowanych w ocenie neurokognitywnej pacjentów ze schizofrenią wybrano następujące instrumenty, stanowiące rozsądną równowagę między kompleksowością a łatwością użytkowania (20, 26): Test tworzenia śladów część A (TMT-A), test tworzenia śladów część B (TMT-B) (27), Test sortowania kart w Wisconsin (WCST) (28), samodzielne zadanie wskazujące (SOPT) (29) i Kalifornijski Test uczenia się werbalnego (Cvlt) (30).

poszczególne dziedziny funkcjonowania poznawczego zostały następnie połączone za pomocą następujących czterech konstruktów poznawczych: 1) Szybkość przetwarzania: TMT-a; 2) Pamięć robocza: TMT – B i SOPT, liczba błędów; 3) pamięć słowna: średnia liczba prawidłowych odpowiedzi przy natychmiastowym swobodnym Przywołaniu, krótkie i długie opóźnienie wolnego przywołania oraz krótkie i długie opóźnienie przypomnienia, CVLT; oraz 4) funkcje wykonawcze: TMT-B minus TMT – a (stosowany jako wskaźnik elastyczności) (31) oraz średni procent błędów perseweracyjnych i całkowitych, WCST. Globalny Indeks kognitywny został również wyprowadzony przez wzięcie średniej wartości innych wyników złożonych. Gdy test neurokognitywny nie był dostępny, względny wynik złożony był uważany za brakującą wartość, a globalny wynik poznawczy nie był obliczany (patrz sekcja Analiza statystyczna). Wyniki Z dla każdego testu neuropsychologicznego zostały uzyskane przy użyciu włoskich danych normatywnych dla TMT i WCST (32) lub danych kontrolnych opublikowanych w poprzednich badaniach dla SOPT (26) lub uzyskanych u zdrowych osób (N = 109) rekrutowanych przez naszą grupę do cvlt.

wyniki Z dla każdego konstruktu poznawczego obliczono, biorąc średnią z wyników z odpowiednich testów (patrz 20). Na koniec ocena wyników funkcjonowania psychospołecznego była oceniana przez interdyscyplinarny zespół rehabilitacyjny, który zazwyczaj opiekował się pacjentami i zapewniał im standardowe interwencje rehabilitacyjne w warunkach ambulatoryjnych. Zespół ten nie obejmował żadnego personelu zaangażowanego w administrowanie eksperymentalnymi programami CR, a także był zaślepiony przydziałem pacjentów. Oceny zostały zakończone przy konsensusie zespołu, a każdy profesjonalista zaangażowany w badanie został przeszkolony w zakresie korzystania z instrumentów ratingowych. Zastosowane mierniki wyników funkcjonalnych to skala Global Assessment of Functioning (GAF) (33) i Skala wyników zdrowia narodu (HoNOS) (34, 35).

Analiza statystyczna

analizy przeprowadzono tylko w grupie pacjentów, którzy otrzymali interwencję CR (N = 56). Aby sprawdzić hipotezę, że pacjenci we wczesnym stadium choroby mogą czerpać więcej korzyści z CR w porównaniu z pacjentami przewlekłymi, uczestnicy zostali podzieleni na dwie grupy, w zależności od czasu trwania choroby. Pacjenci, u których czas trwania choroby był krótszy niż 5 lat, zostali zdefiniowani jako “wczesny przebieg”, podczas gdy pacjenci, u których czas trwania choroby był dłuższy niż 5 lat, byli zdefiniowani jako “przewlekli.”

to ograniczenie 5 lat zostało wybrane zgodnie z literaturą dotyczącą definicji wczesnego przebiegu schizofrenii i CR u pacjentów z wczesnym przebiegiem schizofrenii (19, 36).

czas trwania choroby obliczano począwszy od pierwszego epizodu psychotycznego. Dane dotyczące czasu trwania choroby zostały uzyskane przez samych pacjentów, krewnych, dokumentację medyczną i pracowników służby zdrowia, zaangażowanych w rutynową opiekę nad pacjentami.

zmienne demograficzne na początku porównywano pomiędzy grupami (wczesny kurs i przewlekły), stosując odpowiednio testy T i testy chi-kwadrat. Porównano również zmienne kliniczne, neurokognitywne i psychospołeczne funkcjonujące na początku badania między grupami stosującymi testy T.

wewnątrzgrupowe zmiany zmiennych klinicznych, neurokognitywnych i funkcjonalnych analizowano za pomocą testów pared samples T. Porównano zmiany kliniczne, neurokognitywne i czynnościowe obu grup, stosując analizę wariancji metodą wielokrotnych pomiarów, covaried według wartości wyjściowych. wartości p < 0, 05 (dwuogonowe) uznano za istotne. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS 14.0.

wyniki

spośród 56 pacjentów włączonych do badania, 11 było w pierwszych 5 latach choroby i tym samym zostało zdefiniowanych jako “wczesne stadium”, podczas gdy pozostałych 45 zostało zdefiniowanych jako “przewlekłe”, trwające dłużej niż 5 lat. Pacjenci we wczesnym etapie leczenia mieli niższy średni wiek, krótszy średni czas trwania choroby i otrzymywali niższą średnią dawkę dobową leku przeciwpsychotycznego (odpowiedniki chloropromazyny). Nie stwierdzono różnic między dystrybucją interwencyjną (IPT i CACR), rodzajem dystrybucji leków przeciwpsychotycznych (leki przeciwpsychotyczne pierwszego i drugiego pokolenia), dystrybucją ze względu na płeć, średni wiek szkolny i WAIS-R FSIQ pomiędzy wczesnymi i przewlekłymi pacjentami (Tabela 1). Wyższy wynik w podskali panss negatywnej i ogólnej psychopatologii oraz w ogólnej punktacji panss pojawił się w grupie pacjentów z wczesnym kursem w porównaniu z pacjentami przewlekłymi (Tabela 2). Nie stwierdzono różnic wyjściowych w innych zmiennych klinicznych (CGI-s, panss dodatnich podskali), neurokognitywnych i psychospołecznych funkcjonujących między grupami. Znaczna (p < 0,05) poprawa wszystkich parametrów klinicznych, neurokognitywnych i funkcjonalnych analizowanych za pomocą testów sparowanych próbek T pojawiła się zarówno w grupie wczesnego kursu, jak i w grupie przewlekłej. Istotnie większa poprawa u pacjentów z wczesnego okresu leczenia w porównaniu z pacjentami przewlekłymi wystąpiła w zakresie CGI-s, całkowitej punktacji PANSS, podskali dodatniej panss, podskali ujemnej panss, podskali ogólnej psychopatologii panss, całkowitej punktacji GAF i HoNOS. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy pacjentami z wczesnego etapu leczenia a pacjentami z przewlekłego okresu w ogólnej łącznej skali kognitywnej.

dyskusja

to badanie potwierdza skuteczność CR w poprawie parametrów klinicznych, poznawczych i funkcjonalnych u pacjentów ze schizofrenią. Skuteczność ta jest wykazywana u pacjentów we wczesnym stadium choroby, jak również u pacjentów przewlekłych. Jednak u pacjentów we wczesnym okresie wykazano większą różnicę w parametrach klinicznych i czynnościowych w porównaniu z pacjentami przewlekłymi. W rzeczywistości możliwe jest, że grupa we wczesnym przebiegu choroby może skorzystać z przewagi młodszego wieku, przy czym ten parametr jest dobrze znanym predyktorem poprawy funkcjonalnej po CR (8). Jednakże, chociaż zarówno pacjenci z wczesnym kursem, jak i pacjenci przewlekle poprawili ogólną wydajność poznawczą, nie pojawiły się różnice między grupami w zmianie takiego parametru. Nawet jeśli wynik ten potwierdza możliwość skorzystania przez pacjentów ze schizofrenią z CR zarówno we wczesnej fazie choroby, jak i w późniejszych stadiach, nie jest to zgodne z wcześniejszymi dowodami, zgłaszającymi większą poprawę funkcji poznawczych u pacjentów z krótszym czasem trwania choroby w porównaniu z pacjentami przewlekłymi po CR (11, 19) oraz, bardziej ogólnie, z badaniami, które sugerują, że poprawa psychospołeczna po CR może być spowodowana poprawą funkcji poznawczych (20).

co więcej, wyjściowe większe nasilenie negatywnej i ogólnej psychopatologii obserwowane we wczesnej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami przewlekłymi, czynnik związany z mniej wyraźną poprawą poznawczą po CR (18), mógł stanowić potencjalnie ograniczający czynnik w wykrywaniu różnic między grupami w zmianach poznawczych po CR. Odwrotnie, niższa średnia dzienna dawka przeciwpsychotyczna, która pojawiła się w grupie wczesnego kursu, czynnik, który został uznany za związany z większą poprawą funkcji poznawczych i psychospołecznych po CR (8), w tym przypadku nie powinna być uważana za pośredni wskaźnik nasilenia objawów i sugeruje bardziej szczegółową rolę terapii przeciwpsychotycznych w poprawie funkcjonowania psychospołecznego po CR, hipotezę, która powinna być lepiej analizowana w przyszłych badaniach.

to badanie ma kilka ograniczeń: po pierwsze, niewielka wielkość próby mogła ograniczyć statystyczną moc analiz i możliwość wykonywania dalszych, potencjalnie interesujących analiz, takich jak porównanie rodzaju interwencji (IPT i CACR) u pacjentów we wczesnym stadium i u pacjentów przewlekłych; po drugie, możliwość uogólnienia wyników może być ograniczona przez konkretną próbę rekrutowaną do badania, w tym pacjentów obserwowanych we włoskich oddziałach rehabilitacji psychiatrycznej; po trzecie, oryginalne badanie nie zostało wyraźnie zaprojektowane w celu porównania różnic w skutkach CR między pacjentami ze schizofrenią we wczesnym przebiegu choroby a pacjentami przewlekłymi; po czwarte, jako badanie rozpoznawcze, nie zastosowano korekty dla wielokrotnych porównań, aby uniknąć możliwości braku potencjalnie interesujących wyników, które będą dalej analizowane w przyszłych badaniach; po piąte, ograniczenie dla pacjentów z wczesnym kursem, chociaż nie należy do najbardziej restrykcyjnych spośród proponowanych w literaturze (36), nie pozwoliło na identyfikację dwóch grup o identycznej wielkości, co dodatkowo ograniczało podejście statystyczne. Niemniej jednak, w niedawnym przeglądzie dotyczącym zróżnicowanej definicji wczesnego przebiegu schizofrenii, autorzy zasugerowali, że czas trwania choroby <5 lat obejmuje poprzednią definicję okresu krytycznego dla wczesnej interwencji (36).

pomimo tych ograniczeń wyniki badania wyraźnie sugerują, że korzyści ze stosowania CR mogą być lepsze, gdy interwencje te są stosowane u pacjentów ze schizofrenią we wczesnych stadiach choroby. Wyniki te, jeśli zostaną potwierdzone dalszymi badaniami, specjalnie zaprojektowanymi do tego celu, wskazują na perspektywę wcześniejszych interwencji w psychozę, z możliwością zastosowania również niefarmakologicznych metod leczenia opartych na dowodach, które mogą być potencjalnie przydatne nie tylko we wczesnym przebiegu schizofrenii, ale także u pacjentów zagrożonych psychozą (12).

Oświadczenie o etyce

wszyscy uczestnicy uzyskali pisemną świadomą zgodę na leczenie po pełnym wyjaśnieniu charakteru procedur interwencyjnych. Projekt został zatwierdzony przez Radę ds. innowacji w psychiatrii Urzędu ds. zdrowia w regionie Lombardia we Włoszech. Prace zostały przeprowadzone zgodnie z Kodeksem Etyki Światowego Stowarzyszenia Medycznego.

autor artykułu

GD wykonała i wykonała testy neuropsychologiczne, przygotowała bazę danych, uczestniczyła w analizach i napisała pracę. SB i PC śledziły pacjentów w interwencjach rehabilitacyjnych. AG, PV i CT uczestniczyli w dyskusji na temat danych i rękopisu. Wszyscy autorzy wnieśli wkład i zatwierdzili ostateczny manuskrypt.

finansowanie

finansowanie tego badania było częściowo zapewnione przez nieograniczony grant z regionu Lombardia (projekt TR11 i projekt 195) oraz przez 60% grant z Uniwersytetu w Brescii (Szkoła Medyczna).

Oświadczenie o konflikcie interesów

autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek relacji handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.