Gdy całkowita remisja jest niepełna

tylko dla pracowników służby zdrowia

Hematolog-Onkolog Leonard Klein miał dobrą wiadomość dla swojej pacjentki, 65-letniej kobiety ze szpiczakiem mnogim. Po chemioterapii i przeszczepie komórek macierzystych jej choroba była w całkowitej remisji.

ale Klein, który pracuje dla specjalistów od raka Illinois w Niles, około 20 mil od Chicago, również wiedział, że walka jego pacjenta prawdopodobnie się nie skończyła. Około 80% dorosłych chorych na szpiczaka osiąga całkowitą remisję, ale większość z nich w pewnym momencie nawróci się1.

“to mówi nam, że istnieją pozostałości komórek nowotworowych, które są poza tym, co możemy wykryć wizualnie lub przez skany używane do badania tradycyjnie zdefiniowanej całkowitej remisji”, mówi Klein.

nowe technologie zwiększają zdolność onkologów i hematologów do wykrywania tych przewlekłych komórek nowotworowych. Lekarze mogą wykorzystać ten pomiar, znany jako minimalna choroba resztkowa (MRD), aby pomóc przewidzieć rokowanie pacjenta, dokonać wyboru leczenia i monitorować wczesne oznaki nawrotu choroby.

choroba resztkowa może być teraz śledzona w nowotworach hematologicznych, w tym białaczce, chłoniaku i szpiczaku, a korzyści z tych testów MRD wzrosły wraz z ich czułością i niezawodnością. Istnieje kilka sposobów pomiaru MRD. Najnowszy program advance wykorzystuje sekwencjonowanie nowej generacji (NGS), które ma stać się krytyczną częścią opieki nad pacjentem. NGS był początkowo używany głównie przez lekarzy w głównych ośrodkach akademickich, ale szybko wkracza do szerszej społeczności leczenia raka.

krótka historia MRD

badania MRD w leczeniu nowotworów zostały po raz pierwszy przeprowadzone regularnie przez Children ‘ s Oncology Group (COG), globalną sieć badań klinicznych, dwie dekady temu. COG uczynił ocenę choroby resztkowej standardowym wskaźnikiem prognostycznym w badaniach klinicznych leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci (ALL).

podczas gdy ogólny odsetek nawrotów choroby u dzieci w ciągu pięciu lat od remisji wynosi około 20%2, rokowanie u pacjenta znacznie się różni w zależności od stanu MRD w każdej fazie leczenia. Na przykład prospektywne badanie3 przeprowadzone przez COG wytropiło około 2000 dzieci z komórkami B w latach 2000-2005. Naukowcy zarejestrowali poziomy MRD u dzieci w wielu punktach podczas ich schematów leczenia. Wśród wyników badania stwierdzono, że 83% pacjentów z ujemnym MRD po fazie konsolidacji chemioterapii (Zwykle 22-30 tygodni leczenia) uniknęło nawrotu choroby w ciągu 5 lat, w porównaniu do zaledwie 43% pacjentów z dodatnim MRD w tym momencie.

do badania MRD naukowcy wykorzystali cytometrię przepływową do oceny fluorescencyjnie znakowanych przeciwciał związanych ze specyficznymi markerami na powierzchni komórek nowotworowych. Czułość konwencjonalnej cytometrii przepływowej dla MRD wynosi około 0.01%, co oznacza, że może wykryć 1 komórkę nowotworową w 10 000 komórkach, ale wyniki mogą się znacznie różnić w zależności od laboratorium. Alternatywny test MRD wykorzystujący amplifikację reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) identyfikuje unikalne sekwencje DNA specyficzne dla komórek nowotworowych. PCR jest bardziej wrażliwy niż cytometria przepływowa, ale jest mniej powszechnie stosowany, częściowo dlatego, że wykonanie testu jest technicznie skomplikowane i czasochłonne5.

najnowszy test MRD wykorzystuje NGS. Technika ta najpierw ocenia próbkę pobraną przy diagnozie w celu określenia specyficznych dla nowotworu sekwencji DNA pacjenta. Podczas leczenia kolejne próbki są oceniane pod kątem specyficznego dla nowotworu DNA, aby zobaczyć, ile komórek nowotworowych pozostało. Jest wystarczająco silny, aby znaleźć pojedynczą komórkę nowotworową w milionie komórek, pod warunkiem wystarczającego wkładu próbki.

szybka poprawa testów MRD możliwa dzięki technologiom NGS pomogła przenieść MRD poza sferę badań klinicznych, do regularnej opieki nad pacjentem jako narzędzia do podejmowania decyzji w zakresie zarządzania klinicznego.

“pole onkologii próbuje przejść w kierunku znalezienia sposobów wykrywania choroby resztkowej po otrzymaniu terapii przez pacjentów, abyśmy mogli przewidzieć, kto jest mniej lub bardziej narażony na nawrót”, mówi Aaron Logan, Hematolog-Onkolog z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, który wykorzystuje monitorowanie NGS MRD dla swoich pacjentów z białaczką.

Logan opisuje NGS MRD jako jeden z najważniejszych wskaźników prognostycznych dla pacjenta. “Daje obraz rzeczywistej odpowiedzi pacjenta na leczenie”, wyjaśnia. “A to pozwala dostosować plan terapii do pacjenta.”

pacjent z ujemnym MRD jest zwykle bezpieczny, aby pozostać na obecnym przebiegu leczenia, mówi Logan. “Podczas gdy u pacjentów z MRD dodatnim, wiesz, że niektóre elementy ich białaczki nie reagują odpowiednio na chemioterapię, więc mamy możliwość interwencji w inne metody leczenia.”

ponadto, mówi Klein, jeśli ujemny MRD pozwala pacjentowi przerwać leczenie, co pozwala uniknąć nie tylko toksyczności, ale także większych kosztów. “W społeczności”, dodaje, ” to niezwykle ważne.”

bardziej spersonalizowany plan leczenia

leczenie raka to długa droga, wyłożona punktami decyzyjnymi, w których lekarze muszą rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści. Należy pozostać przy obecnym schemacie leczenia lub przejść na inny? Czy należy rozważyć przeszczep komórek macierzystych? Możesz zrobić sobie przerwę od terapii? We wszystkich tych wyborach ocena MRD może być krytycznym punktem danych dla spersonalizowanej opieki.

Raya mawad, Hematolog-Onkolog w Swedish Cancer Institute w Seattle, często korzystała z testów MRD, aby pomóc w podejmowaniu decyzji dotyczących opieki nad pacjentami z białaczką.

kilka lat temu jeden z dorosłych pacjentów Mawad all osiągnął remisję po indukcji skojarzonym leczeniem hyper-CVAD i inhibitorami kinazy tyrozynowej. Mawad i jej pacjent rozważali korzyści płynące z przeszczepu komórek macierzystych.

chociaż przeszczepy komórek macierzystych są potencjalnie skuteczną, długoterminową opcją leczenia raka, mogą mieć poważne, nawet śmiertelne skutki uboczne. “Oddanie kogoś do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych to poważna decyzja”, mówi Mawad. Dalsze badania łączące ocenę MRD z ryzykiem nawrotu choroby w trakcie leczenia mogą, jak mówi, “pomóc lekarzom zidentyfikować pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z przeszczepu komórek macierzystych, w porównaniu z tymi,którzy mogą być gotowi odroczyć ten krok z dokładnym monitorowaniem”.

Mawad i jej pacjent opowiedzieli się przeciwko przeszczepowi po tym, jak ich MRD było ujemne zgodnie z cytometrią przepływową, PCR i NGS. Zamiast tego nadal sprawdzali szpik kostny pod kątem choroby resztkowej co trzy miesiące. Około rok później test NGS wykazał niski poziom MRD, podczas gdy wszystkie inne testy nadal były negatywne, co nadal miało miejsce w obserwacji miesiąc później, gdy ocena NGS wykazała wzrost.

“zaczęliśmy planować leczenie w kierunku zbliżającego się nawrotu choroby”, w tym przygotowania do przeszczepu komórek macierzystych, mówi Mawad. Ubiegali się również o zgodę na ubezpieczenie leku na białaczkę blinatumomab, pierwszego leczenia wskazanego dla pacjentów z MRD-dodatnim w ogóle.

według Mawad, kluczem do prawdziwego uwolnienia mocy testów NGS MRD w opiece nad rakiem będą badania prospektywne na dużą skalę, które integrują je z innymi wynikami badań w ważnych klinicznych punktach czasowych związanych z konkretnymi opcjami leczenia. “Przewiduję, że dane pojawią się w ciągu najbliższych kilku lat i zmienią krajobraz oceny MRD w zakresie nowotworów limfatycznych i podejmowania decyzji dotyczących leczenia”, mówi.

ostatecznym celem jest oczywiście poprawa wyników pacjentów, a Klein uważa, że monitorowanie NGS choroby resztkowej staje się częścią standardowej opieki, co podnosi poprzeczkę sukcesu leczenia. “Od dawna wiemy, że definicja całkowitej remisji jest niezadowalająca, ponieważ oczekuje się, że jesteś wyleczony z nowotworu złośliwego. Wiemy, że duża część pacjentów, którzy wchodzą w tradycyjnie zdefiniowaną całkowitą remisję, nawróci” – mówi. “W przypadku MRD ludzie testują z góry, aby pomóc w zarządzaniu i leczeniu, a teraz próbują leczyć pacjentów nie tylko w celu całkowitej remisji, ale aż do uzyskania negatywnego wyniku MRD.”

rzeczywiście, śledzenie szczątkowego raka było kluczowe dla pacjenta ze szpiczakiem mnogim Kleina. Aby zapobiec nawrotom, zaczęła przyjmować lenalidomid jako leczenie podtrzymujące, ale doprowadziło to do poważnych powikłań, w tym niskiej liczby krwinek czerwonych i płytek krwi. Pobrał próbki komórek ze szpiku kostnego pacjenta i wysłał je do laboratorium, które wykonało test NGS MRD. Tydzień później otrzymał raport wskazujący, że jego pacjent miał negatywny MRD. Klein czuła się komfortowo przerywając terapię podtrzymującą i łagodząc niebezpieczne skutki uboczne.

“jako onkolog społeczności, muszę być w stanie zaoferować moim pacjentom rodzaje bardzo pomocnych badań oferowanych przez uniwersyteckie centra onkologiczne, które mogą być bardzo daleko”, mówi. “Bez względu na to, gdzie jest twoja praktyka, nadal masz pacjenta z chorobą.”