konstytutywna aktywność receptorów sprzężonych z białkiem G: przyczyna choroby i wspólna właściwość receptorów typu dzikiego
celem niniejszego przeglądu jest dostarczenie systematycznego przeglądu konstytutywnie aktywnych receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCRs), szybko rozwijającego się obszaru badań nad transdukcją sygnału. Omówimy mechanizmy, narzędzia farmakologiczne i podejścia metodologiczne do analizy aktywności konstytutywnej. Model dwustanowy definiuje konstytutywną aktywność jako zdolność GPCR do poddania się niezależnej od agonisty izomeryzacji ze stanu nieaktywnego (R) do stanu aktywnego (R*). Podczas gdy model dwustanowy wyjaśnia podstawowe pojęcia konstytutywnej aktywności GPCR i odwrotnego agonizmu, istnieje coraz więcej dowodów na wiele aktywnych konformacji GPCR z różnymi aktywnościami biologicznymi. W wyniku konstytutywnej aktywności GPCR wzrasta podstawowa aktywność białka G. Do tej pory zaobserwowano konstytutywną aktywność ponad 60 dzikich GPCR z rodzin 1-3 i różnych gatunków, w tym ludzi i powszechnie używanych gatunków zwierząt laboratoryjnych. Dodatkowo zidentyfikowano kilka naturalnie występujących i chorobotwórczych mutantów GPCR o zwiększonej aktywności konstytutywnej w stosunku do GPCR typu dzikiego. Alternatywne splicing, edycja RNA, polimorfizmy w obrębie danego gatunku, warianty gatunków i sprzęganie ze specyficznymi białkami G-wszystkie modulują konstytutywną aktywność GPCRs, dostarczając wielu przełączników regulacyjnych do precyzyjnego dostrojenia podstawowych aktywności komórkowych. Najważniejszymi narzędziami farmakologicznymi do analizy konstytutywnej aktywności są odwrotni agoniści i Na (+), które stabilizują stan R, oraz Toksyna krztuśca, która odłącza GPCRs od białek G(i)/G (o). Aktywność konstytutywną obserwuje się przy niskim i wysokim poziomie ekspresji GPCR, w układach natywnych i w układach rekombinowanych, i zgłaszano ją dla GPCR sprzężonych z białkami G(S)-, G(i)- I G(q) -. Konstytutywna aktywność neurotransmiterów GPCRs może stanowić tonizujące wsparcie dla podstawowej aktywności neuronalnej. W przypadku większości GPCR znanych jako konstytucyjnie aktywne, zidentyfikowano już agonistów odwrotnych. Agoniści odwrotni mogą być przydatni w leczeniu chorób neuropsychiatrycznych i sercowo-naczyniowych oraz chorób wywoływanych przez konstytutywnie aktywne mutanty GPCR.
