leczenie hiponatremii u pacjentów z niewydolnością serca

zastosowanie Vaptanów w leczeniu hiponatremii

działania AVP są mediowane przez interakcję peptydu z szeregiem receptorów zlokalizowanych na komórkach w całym organizmie. Waptany są środkami niepeptydergicznymi, które blokują interakcję AVP z tymi receptorami; klasyfikuje się je według podtypu receptora, na który wpływają. Jak wspomniano wcześniej, aktywacja receptora V2 na komórkach kanalików nerkowych zwiększa przepuszczalność kanału zbierającego wodę i prowadzi do reabsorpcji wolnej wody.Receptor V1A znajduje się na komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych, gdzie pośredniczy w zwiększeniu napięcia naczynioruchowego. Receptory V1A znajdują się również na płytkach krwi i w miometrium, gdzie pośredniczą odpowiednio w agregacji i skurczu macicy. Niektóre z antagonistów AVP (np. koniwaptan) blokują zarówno receptory V1A, jak i V2, podczas gdy inne (np. tolwaptan i liksywaptan) są selektywne dla receptora V2.

tolwaptan, lek selektywny V2, był intensywnie badany w niewydolności serca, a także u pacjentów z hiponatremią z różnych przyczyn. Jedno z badań wstępnych przeprowadzono w grupie 254 pacjentów z niewydolnością serca, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tolwaptan w dawkach od 30 mg do 60 mg na dobę lub placebo.Tolwaptan we wszystkich badanych dawkach wiązał się ze znaczącym zmniejszeniem masy ciała i poprawą objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca. Wszystkie dawki były również związane ze zwiększeniem stężenia sodu w surowicy w tym badaniu. Pacjenci z hiponatremią stanowili 28% badanej populacji i u tych pacjentów wystąpiło największe zwiększenie stężenia sodu w surowicy. Na uwagę zasługuje fakt, że już w pierwszym dniu badania u 80% pacjentów leczonych tolwaptanem (w przeciwieństwie do 40% pacjentów otrzymujących placebo) nastąpiła normalizacja stężenia sodu w surowicy. Działania te występowały Bez istotnych zmian ciśnienia krwi lub czynności nerek, a głównymi działaniami niepożądanymi, które obserwowano, były wielomocz, suchość w jamie ustnej i pragnienie. Następnie przeprowadzono badanie ACTIV in CHF, które obejmowało nieco większą populację 319 pacjentów (z czego 21.3% pacjentów miało hiponatremię na początku badania), którzy byli hospitalizowani z powodu niewyrównanej niewydolności serca.Średnia masa ciała zmniejszyła się znacząco bardziej u pacjentów leczonych tolwaptanem niż u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych tolwaptanem obserwowano również zwiększenie stężenia sodu w surowicy, które było największe u pacjentów z hiponatremią przed rozpoczęciem leczenia. Zmiany te utrzymywały się przez cały czas trwania badania. W analizie post hoc czas przeżycia bez zdarzeń był dłuższy w łącznej grupie pacjentów leczonych tolwaptanem w porównaniu z placebo, ale nie stwierdzono różnic w częstości ponownej hospitalizacji lub nieplanowanych wizyt z powodu niewydolności serca. Tak jak we wstępnym badaniu tolwaptan był dobrze tolerowany, a suchość w jamie ustnej była głównym działaniem niepożądanym. Nie stwierdzono istotnego wpływu hemodynamicznego ani na nerki.

skuteczność antagonizmu wazopresyny w badaniu wyników niewydolności serca z zastosowaniem tolwaptanu (EVEREST) zrandomizowano 4133 pacjentów hospitalizowanych z powodu niewyrównanej niewydolności serca, którzy otrzymywali tolwaptan w dawce 30 mg na dobę lub placebo w uzupełnieniu standardowego leczenia. Krótkoterminowym celem badania była ocena wpływu terapii na złożony punkt końcowy ogólnych cech klinicznych i zmniejszenie masy ciała w 7. dniu (lub w momencie wypisu ze szpitala) po rozpoczęciu leczenia.Wyniki badania EVEREST wykazały, że pacjenci leczeni tolwaptanem wykazywali większą poprawę w złożonym pierwotnym punkcie końcowym. Efekt ten był spowodowany większym zmniejszeniem masy ciała po zastosowaniu aktywnego leku. Chociaż zmiany globalnego stanu klinicznego nie różniły się w poszczególnych grupach badanych, pacjenci leczeni tolwaptanem zgłaszali znamiennie większą poprawę duszności w 1.dniu. W 1 (ale nie w drugim z 2 badań składowych Everestu) odnotowano również poprawę obrzęku. W 1. dniu i po wypisie, w grupie tolwaptanu z hiponatremią (definiowaną jako stężenie sodu w surowicy poniżej 134 mEq/l) wykazano znamiennie większe zwiększenie stężenia sodu w surowicy niż u pacjentów otrzymujących placebo z hiponatremią. Tolwaptan był dobrze tolerowany, a częstość występowania ciężkich działań niepożądanych była podobna w poszczególnych grupach, bez nadmiernej niewydolności nerek lub niedociśnienia.

pacjenci włączeni do badania EVEREST byli następnie Obserwowani średnio przez 9.9 miesięcy leczenia tolwaptanem lub placebo w celu oceny wpływu leczenia na podwójne pierwszorzędowe punkty końcowe śmiertelności niezależnie od przyczyny (zarówno wyższości, jak i braku wyższości) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z niewydolnością serca.Wyniki nie wykazały istotnych różnic w pierwotnej lub wtórnej zachorowalności i umieralności pomiędzy pacjentami leczonymi tolwaptanem i placebo. U pacjentów z produktem EVEREST, u których początkowe stężenie sodu w surowicy było mniejsze niż 134 mEq/l, w dniu 7.lub w dniu wypisu, jeśli było wcześniej, po podaniu tolwaptanu, w porównaniu z 1.5, 10 mEq / l w grupie placebo. Działanie to obserwowano już w 1. dniu i utrzymywało się przez 40 tygodni leczenia. Działania niepożądane były minimalne. Ogólnie tolwaptan zwiększał pragnienie i suchość w jamie ustnej, ale częstość występowania dużych działań niepożądanych była podobna w 2 grupach.

dwa równoległe wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania, zwane łącznie badaniem rosnących poziomów tolwaptanu w hiponatremii 1 i 2 (SALT‐1 i SALT-2), badały wpływ tolwaptanu na hiponatremię hyperwolemiczną i euvolemiczną o różnych przyczynach.448 pacjentów włączonych do 2 badań przydzielono losowo do grupy placebo lub tolwaptanu, rozpoczynając od dawki 15 mg na dobę (zwiększając ją do 30 mg, a następnie, w razie potrzeby, do 60 mg, w zależności od stężenia sodu w surowicy) i następnie przez 30 dni. Populacja obejmowała 138 pacjentów (31%) z przewlekłą niewydolnością serca jako przyczyną hiponatremii, a pozostała część populacji była podzielona pomiędzy pacjentów z marskością lub zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) i innymi przyczynami hiponatremii. 2 pierwszorzędowymi punktami końcowymi dla wszystkich pacjentów była zmiana średniego dobowego pola pod krzywą dla stężenia sodu w surowicy od początku do dnia 4 oraz zmiana od początku do dnia 30. Jak pokazano na fig. 3, stężenie sodu w surowicy w grupie otrzymującej tolwaptan było znacznie większe niż w grupie otrzymującej placebo w ciągu pierwszych 4 dni i po pełnych 30 dniach leczenia. Zaplanowana analiza badań dotyczących soli wykazała, że wyrównanie hiponatremii tolwaptanem było związane ze znaczną poprawą stanu psychicznego zgłaszanego samodzielnie, szczególnie u pacjentów ze znaczną hiponatremią lub SIADH. Poprawa wyników w zakresie zdrowia psychicznego była dodatnio skorelowana ze zmianami w surowicy zarówno w grupie otrzymującej tolwaptan, jak i w grupie otrzymującej placebo, a po przerwaniu leczenia ulegała odwróceniu, co sugeruje, że zaburzenia czynności umysłowych związane z hiponatremią można znacznie poprawić poprzez zwiększenie stężenia surowicy . Główne działania niepożądane związane ze stosowaniem tolwaptanu obejmowały zwiększone pragnienie, suchość w jamie ustnej i zwiększone oddawanie moczu. Tolwaptan został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. żywności i Leków (FDA) do leczenia hiponatremii euvolemicznej i hiperwolemicznej.

Rysunek 3

średnie stężenie sodu w surowicy w zależności od dnia wizyty pacjenta w badaniach SALT‐1 i SALT‐2. Schrier RW, Gheorghiade M, Berl T, et al. Tolwaptan, selektywny doustny antagonista receptora v2 wazopresyny, stosowany w hiponatremii. N Engl J Med. 2006;355:2099–2112. Copyright 2006 Massachusetts Medical Society. Wszelkie prawa zastrzeżone. Gwiazdki wskazują P < 0, 001 Dla porównania pacjentów leczonych tolwaptanem i placebo. Sztylety wskazują P < 0,01 dla porównania tolwaptanu i placebo. Leczenie tolwaptanem przerwano w dniu 30. Okręgi oznaczają pacjentów otrzymujących tolwaptan, a kwadraty oznaczają pacjentów otrzymujących placebo. Linie poziome wskazują dolną granicę prawidłowego zakresu stężenia sodu w surowicy. Pionowe linie wskazują koniec okresu leczenia. HN oznacza hiponatremię. Skrót: SALT-1 / SALT-2, Badanie wzrastającego poziomu tolwaptanu w hiponatremii 1 i 2.

Liksywaptan jest innym selektywnym antagonistą receptora V2, który badano u pacjentów z niewydolnością serca.W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z rosnącą dawką jednorazową 42 pacjentów wymagających stosowania leków moczopędnych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca otrzymywało placebo lub dawki liksywaptanu w zakresie od 10 mg do 400 mg. Z wyjątkiem pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 10 mg, liksywaptan powodował istotne i zależne od dawki zwiększenie objętości moczu w ciągu 4 godzin w porównaniu z placebo. Zwiększenie objętości moczu w ciągu 24 godzin było większe w przypadku liksywaptanu niż w przypadku placebo, a wzrostowi temu towarzyszyło znaczne zwiększenie wydalania wody bez substancji rozpuszczonych. Po podaniu większych dawek liksywaptanu, stężenie sodu w surowicy znacznie wzrosło. Lek był tolerowany u tych pacjentów, a działania niepożądane były łagodne. Leczenie hiponatremii na podstawie Liksywaptanu w ocenie Kardiologicznej pacjentów klasy III/IV wg NYHA (badanie równowagi) jest trwającym badaniem mającym na celu ocenę, czy liksywaptan jest skutecznym i bezpiecznym środkiem zwiększającym stężenie sodu w surowicy u pacjentów z niewydolnością serca, u których występuje przeciążenie objętościowe i hiponatremia. Drugorzędowe punkty końcowe badania BALANCE obejmują śmiertelność z dowolnej przyczyny, wpływ na układ sercowo-naczyniowy, hospitalizację HF i ostrą zmianę masy ciała.

połączony antagonista receptorów V1A i V2 koniwaptan został zatwierdzony przez FDA do leczenia hiponatremii euvolemicznej i hiperwolemicznej. Ostre działanie hemodynamiczne badano u 142 pacjentów z niewydolnością serca klasy III I IV wg NYHA. Podawanie koniwaptanu w dawce 20 mg lub 40 mg znacząco zmniejszało klin tętnicy płucnej i ciśnienie w prawym przedsionku w okresie od 3 do 6 godzin po podaniu dożylnym oraz znacząco zwiększało wydzielanie moczu w sposób zależny od dawki w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu dawki.W innym badaniu 170 pacjentów hospitalizowanych z powodu pogorszenia niewydolności serca przydzielono losowo do leczenia koniwaptanem (dawka nasycająca 20 mg, a następnie 2 kolejne 24‐godzinne ciągłe wlewy 40, 80 lub 120 mg/dobę) lub placebo w uzupełnieniu do standardowego leczenia.Po 24 godzinach każda dawka koniwaptanu zwiększała wydalanie moczu znacznie bardziej niż placebo, z różnicą średnio o 1,0 do 1,5 L. średnie zwiększenie stężenia sodu w surowicy po 24, 48 i 72 godzinach było istotnie większe w każdej grupie otrzymującej koniwaptan w porównaniu z grupą placebo. Po 48 godzinach coniwaptan zwiększał stężenie sodu w surowicy o 2,25 mmol/l do 3,27 mmol/L więcej niż placebo. Koniwaptan był dobrze tolerowany u pacjentów z niewydolnością serca. Najczęstszym działaniem niepożądanym były reakcje w miejscu infuzji tego leku podawanego dożylnie, a podawanie leku nie wiązało się z klinicznie istotnymi zmianami parametrów życiowych, zaburzeniami elektrolitowymi lub rytmem serca.

wpływ koniwaptanu na stężenie sodu w surowicy oceniano u 84 hospitalizowanych pacjentów z hiponatremią euvolemiczną lub hiperwolemiczną, zdefiniowaną jako stężenie sodu w surowicy pomiędzy 115 mEq/ a 129 mEq/L. 43 ci pacjenci otrzymywali placebo dożylnie lub koniwaptan podawany w dawce nasycającej 20 mg 30‐minutowej, a następnie 96‐godzinną infuzję 40 mg/dobę lub 80 mg/dobę. Wyniki przedstawione na fig. 4 pokazują, że podczas 4‐dniowego leczenia obie dawki koniwaptanu wiązały się z bardzo znaczącym zwiększeniem pod krzywą sodowo‐czasową. Od początku leczenia do końca leczenia stężenie sodu w surowicy zwiększyło się o 0, 8 0, 8 mEq/l w grupie placebo w porównaniu do 6, 3 0, 7 mEq/L i 9, 4 0, 8 mEq/l w grupie przyjmującej 40 mg i 80 mg koniwaptanu. Koniwaptan był na ogół dobrze tolerowany, chociaż reakcje w miejscu infuzji doprowadziły do odstawienia odpowiednio 1 (3%) i 4 (15%) pacjentów otrzymujących koniwaptan w dawce 40 mg/dobę i 80 mg/dobę.

Rysunek 4

(a) średnia w surowicy i (b) średnia zmiana (LS) w stosunku do wartości wyjściowych w surowicy na początku badania (godzina 0) i w każdym czasie pomiaru. Słupki t oznaczają SE. * P = 0, 025; †P = 0.034; ‡P = 0, 002; §P = 0, 008; ∥P < 0, 001.

ogólny profil bezpieczeństwa vaptanów był dobry. Większość działań niepożądanych, w tym pragnienie, suchość w jamie ustnej i inne były niewielkie i środki te, na ogół, mają tylko minimalny wpływ na ciśnienie krwi i czynność nerek. Ponadto w badaniu EVEREST wykazano długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i tolerancję tolwaptanu. Teoretyczna obawa dotycząca stosowania vaptanów w leczeniu hiponatremii polega na tym, że szybka korekta hiponatremii w tempie >12 mEq/l w ciągu 24 godzin może powodować osmotyczną demielinizację struktur mózgu z poważnymi konsekwencjami neurologicznymi. Zaleca się, aby u wrażliwych pacjentów (w tym pacjentów z ciężkim niedożywieniem, alkoholizmem lub zaawansowaną chorobą wątroby) stężenie sodu było korygowane z mniejszą szybkością. Zaleca się również rozpoczęcie leczenia w szpitalu i monitorowanie stężenia sodu w surowicy podczas leczenia.