Leki chiralne

w ostatnich latach coraz więcej chiralnych nowych podmiotów chemicznych (NCE) wchodzi do rurociągu firm farmaceutycznych. Większość z tych NCE zawiera tylko jeden ośrodek asymetryczny, więc teoretycznie dostępne są dwa enancjomery leku. Powszechnie wiadomo, że czasami tylko jeden z enancjomerów ma efekt terapeutyczny, podczas gdy drugi może mieć zupełnie inny efekt, nie ma efektu w ogóle, a nawet mieć niepożądane skutki uboczne. Ciągłe zainteresowanie opracowywaniem czystych leków chiralnych pobudza rozwój nowych metod syntezy asymetrycznej, ale czasami skupienie się na tym rozwoju chłonie, a nawet zaniedbuje powszechne metody.

leki chiralne

to zaniedbanie wynika z wielu powodów, w tym elementów naukowych i marketingowych, ale czasami także nieznajomości drobnych punktów w rozwoju leków komercyjnych. Znanym trendem w ostatnich latach był marketing pojedynczych enancjomerów znanych mieszanin racemicznych, z dużymi sukcesami sprzedażowymi, takimi jak escitalopram (1) i esomeprazol (2); ale od tego momentu idea syntezy asymetrycznej, która od samego początku jest kluczowym, istotnym składnikiem procesu odkrywania leków, rozszerzyła się. Jednakże, dostępne są trzy opcje dla uzyskania pożądanego enancjomeru związku: Po pierwsze, enancjoselektywna synteza związku; po drugie, chiralny preparatywny HPLC; i po trzecie, klasyczna rozdzielczość racemiczna mieszaniny.

chociaż z ekonomicznego punktu widzenia najlepszym rozwiązaniem może być synteza asymetryczna, rozwój metod asymetrycznych ma zwykle sens na etapach rozwoju projektu, gdzie koszt jest wszystkim, wymaga czasu i wysiłku. Duży nacisk położono na rozwój asymetrycznych jednorodnych katalizatorów i biokatalizatorów (tj. enzymów), ale do badań przedklinicznych potrzebne są szybko partie setek gramów enancjomerycznie czystego związku, problem, z którym rozwój boryka się każdego dnia.

niektóre dodatkowe punkty muszą być brane pod uwagę przy równoważeniu syntezy asymetrycznej vs. synteza racemiczna:

1. Może być lepiej najpierw wypróbować oba enancjomery. Zgodnie z wytycznymi FDA: “ogólnie rzecz biorąc, ważniejsze jest, aby ocenić klinicznie oba enancjomery i rozważyć opracowanie tylko jednego, gdy oba enancjomery są farmakologicznie aktywne, ale różnią się znacznie pod względem siły działania, swoistości lub maksymalnego efektu, niż gdy jeden izomer jest zasadniczo obojętny.’ (3)

2. Z regulacyjnego punktu widzenia oba enancjomery powinny być badane: “Aby ocenić farmakokinetykę pojedynczego enancjomeru lub mieszaniny enancjomerów, producenci powinni opracować testy ilościowe dla poszczególnych enancjomerów w próbkach in vivo na wczesnym etapie opracowywania leku . Umożliwi to ocenę potencjału interkonwersji oraz profilu wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania (ADBE) poszczególnych izomerów.'(3)

3. Nie zawsze możliwe jest przygotowanie obu enancjomerów z asymetryczną syntezą, szczególnie w biokatalizie. Tj., enzym X wspaniale renderuje pożądany enancjomer, ale nie ma anty-enzymu X (lub innego innego enzymu), który renderuje drugi enancjomer.

4. Opracowanie prostszych metod, postrzeganych jako mniej wymagające i / lub nawet przestarzałe technologicznie, może służyć do blokowania ewentualnych wyzwań ze strony konkurentów i wydłużania żywotności leku. (4)

chiralny preparatywny HPCL jest doskonałym rozwiązaniem na etapach przedklinicznych, ponieważ renderuje zarówno czyste enancjomery do początkowych testów aktywności, jak i testów toksykologicznych, ale zwykle jest zbyt drogi do zastosowania w produkcji, chociaż istnieją wyjątki, takie jak escitalopram. (5)

wreszcie, proces rozdzielczości racemicznej wykorzystuje mieszaninę racemiczną jako surowiec do procesu krystalizacji, w którym wprowadza się chiralny adiuwant, sól pożądanego enancjomeru oddzielona i uwalniany pojedynczy enancjomer. Chociaż proces ten oddaje co najmniej połowę surowca, jest szybko rozwijany, sprawia, że produkt ma dobrą czystość chemiczną i optyczną i jest tani. Jest to popularna metoda, a wiele leków jest przygotowywanych w procesie rozwiązywania problemów racemicznych.

w przypadku badania jeden z naszych klientów zwrócił się do nas z prośbą o opracowanie metody racemicznej rozdzielczości dla obiecującego kandydata przedklinicznego. Wstępne testy wykazały, że enancjomer S wykazywał lepszą aktywność niż R. Chiralność pochodziła z ugrupowania dimetyloamino wprowadzonego za pomocą aminowej redukcji ketonu. Otrzymaliśmy szczegółowe informacje na temat prostej trasy w dwóch etapach, biorąc pod uwagę, że dostarczono również niezbędny element konstrukcyjny dla sprzęgła. Opracowano metodę enancjoselektywnej syntezy związku, ale aby pokryć roszczenia własności intelektualnej i umożliwić szybsze dostarczanie większych partii enancjomerycznie czystego związku do nadchodzących badań, wymagana była klasyczna rozdzielczość racemiczna. Zastosowaliśmy zasady projektowania eksperymentów (Doe), techniki równoległości i umiejętności analitycznych do problemu i zaoferowaliśmy naszemu klientowi w ciągu ośmiu tygodni nie jedno, ale dwa rozwiązania, z szerszym zakresem warunków do dokonania wyboru.

podsumowując, każda alternatywa ma zalety i wady. Nie tylko koszty muszą być brane pod uwagę, ale presja czasu, wykonalność Technologiczna i pokrycie ważnych kwestii własności intelektualnej, gdy produkt stoi w obliczu faz regulacyjnych.

(1) Escitalopram (Lexapro/Cipralex) jest pojedynczym enancjomerem Cytalopramu (Celexa/Cipramil).

(2) Esomeprazol (Nexium) jest pojedynczym enancjomerem omeprazolu (obecnie generycznym).

(3) FDA: opracowanie nowych leków Stereoizomerycznych (patrz strona FDA)

(4) Drug and Therapeutics Bulletin 2006, 44, 73-77. (5) wyprodukowany przez Lundbeck przy użyciu symulowanej chromatografii ruchomej.