listy onkologiczne

wprowadzenie

w USA rak jajnika jest najczęstszą przyczyną śmiertelności z powodu raka ginekologicznego. W 2018 r. zdiagnozowano łącznie ~22 240 nowych przypadków nowotworów złośliwych i odnotowano 14 070 zgonów. W sumie 90% nowotworów jajnika to nowotwory nabłonkowe (1). Rak jasnokomórkowy (CCC), jeden z typów nabłonkowego raka jajnika, był początkowo określany jako mezonefroid (2), a w 1973 r.oficjalnie został zdefiniowany przez Światową Organizację Zdrowia jako odrębny typ raka jajnika (3). Oprócz CCC, istnieją trzy inne główne typy nabłonkowego raka jajnika: i) surowiczego raka jajnika (SC); ii) endometrioidalnego raka (EC); i iii) mucinouscarcinoma (MC), a każdy z nich prezentuje różne charakterystyki kliniczne i wskaźniki przeżycia całkowitego. Tak więc histologiczny typ komórki został uznany za ważny czynnik prognostyczny u jajników. Wcześniejsze doniesienia wykazały, że CCC stanowi tylko 8-10% wszystkich nowotworów złośliwych jajnika nabłonkowego w USA (4), a większość przypadków jest diagnozowana we wczesnym stadium (stadium I–II) (5);jednak wskaźniki przeżycia CCC pozostają kontrowersyjne. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, w USA rak jajnika jest jedną z głównych przyczyn śmiertelności wśród nowotworów złośliwych kobiet (6). Śmiertelność pacjentów z rakiem owariańskim dramatycznie spadła o 33% przy chemioterapii opartej na platynie, z 10 na 100 000 w 1976 r.do 6,7 na 100 000 w 2015 r. (1), ale pacjenci z CCC są odporni na większość leków przeciwnowotworowych (7). Dlatego ważne jest, aby ocenić czynniki prognostyczne CCC w celu opracowania optymalnych strategii leczenia. Celem niniejszego badania było porównanie charakterystyki kliniczno-patologicznej oraz przeżywalności pacjentów z CCC jajnika z pacjentami z innymi typami raka nabłonkowego. Rokowanie pacjentów z CCC było korzystniejsze w porównaniu z pacjentami z SC i gorsze w porównaniu z pacjentami z MC w stadium I; natomiast w stadium III-IV obserwowano wyniki przeciwne.

pacjenci i metody

pacjenci

seer.cancer.gov osoby, które nie spełniły następujących kryteriów włączenia, zostały wyłączone z niniejszego badania:i)rak jajnika jako pierwsza i jedyna diagnoza raka; ii) patologiczne potwierdzenie jednego z czterech rodzajów raka nabłonkowego; i iii) dane patologiczne obejmowały Specyficzny czas przeżycia, stopień, Amerykański Wspólny Komitet ds. stadium raka,stadium nowotworu-węzła-przerzutu, pochodzenie etniczne i status antygenu nowotworowego 125(CA125). Łącznie zidentyfikowano 27 290 pacjentów z CCC, SC, EC lub MCW (Fig. 1).

przeanalizowano dane, w tym wiek w momencie rozpoznania, pochodzenie etniczne, stan maritalstatus, laterality, Stopień, stopień zaawansowania, chirurgia, radioterapia,chemioterapia, status CA125 i przeżywalność. Pacjentów podzielono na dwie grupy w zależności od wieku w momencie rozpoznania: i) <65 lat; i II)≥65 lat. Grupy etniczne zostały podzielone na cztery grupy: i) białe; ii) Czarne; III) Azjatyckie; I iv) inne. Zastosowano histologiczne kody ICD-o-3: “clear cell” (8310-8313), “serous” (8441-8442, 8460-8462), “endometrioid” (8380-8383) i “mucinous” (8470-8482).

analiza statystyczna

cechy kliniczno-patologiczne porównano z innymi grupami przy użyciu testu Pearsona χ2. Metoda Kaplana-Meiermetoda została użyta do obliczenia rozkładu przeżycia pacjenta, a znacznik został przetestowany za pomocą testu log-rank. Różnice w ograniczonym średnim czasie przeżycia (RMST) i przełomowych analizach zostały zastosowane w celu ilościowego określenia efektu leczenia. Analiza wielowymiarowa została przeprowadzona przy użyciu proporcjonalnego modelu zagrożeń Coxa. Stwierdzono współczynniki ryzyka (hrs) I 95% przedział ufności. Uważano, że dwubiegunowa<0,05 wskazuje na statystycznie istotną różnicę. Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu wersji R3. 4 .3 (R Foundation for Statistical Computing).

wyniki

dane demograficzne i charakterystyka kliniczna badanej populacji

w latach 2004-2014 kryteria kwalifikowalności spełniało łącznie 27 290 pacjentów z bazy danych SEER, w tym 2424 pacjentów z CCC (8,9%), 3505 pacjentów z EC (12,8%), 2379 pacjentów z MC (12,8%), 8, 7%) i 18 982 pacjentów z SC (69, 6%). Dane demograficzne i cechy kliniczne przedstawiono w tabelach I I II. Stwierdzono istotne różnice w wieku w momencie rozpoznania, pochodzeniu etnicznym, stanie cywilnym, lateralności, stopniu zaawansowania,stopniu zaawansowania, operacji w miejscu pierwotnym, limfadenektomii, radioterapii,chemioterapii i statusie CA125 poprzez porównanie czterech typów nowotworów jajnika. Jak pokazano w tabeli I, mediana czasu obserwacji wynosiła 58 miesięcy. Pacjenci z CCC wykazywali młodszy wiek w momencie rozpoznania (79, 9%<65 lat), zwłaszcza w porównaniu z pacjentami z SC(57, 1%) (P<0, 001). Dużą populację stanowili pacjenci rasy białej (83,7%). Odsetek CCC był znacząco zwiększony u pacjentów pochodzenia azjatyckiego wobec białych,czarnych i innych grup etnicznych (odpowiednio 19, 4 wobec 8,2, 5, 1 i 9, 8%; P<0, 001). Guzy pacjentów z CCC były bardziej prawdopodobne, aby znajdować się po jednej stronie jajnika (84,8%), który był podobny do EC (79,7%) i MC (83,3%), podczas gdy nowotwory SC wykazywały odwrotną tendencję. Pacjenci z CCC i SC wykazywali słabo zróżnicowane nowotwory III I IV stopnia (odpowiednio 53,6 i 66,4%) w porównaniu z pacjentami z EC (29,9%) i pacjentami z MC (12,9%). Etapy I I II stanowiły 68,7, 74,7 i 73.4% przypadków CCC, EC i MC. Jednak ~83,2% pacjentów z SC wykazywało zaawansowany etap (etap III–IV). Łącznie 58,5% pacjentów z CCC przedstawiło guzy i stopnia zaawansowania. StageT0-1 stwierdzono u 62,1% pacjentów z CCC, 59,8% pacjentów z EC, 69,1% pacjentów z MC i 11,2% pacjentów z SC(P<0,001), ale większość pacjentów z SC (77,2%)występowała w stadium T3. Spośród wszystkich pacjentów, 93,5% miało operację pierwotnąi ogólnie, pacjenci z CCC byli bardziej narażeni na poddanie się alymphadenektomii lub biopsji węzłów chłonnych (74,4%). U wszystkich pacjentów promieniowanie było rzadkie. Podwyższony poziom CA125 zaobserwowano u 57,6% CCC, 60,7% EC, 49,5% MC i 75,6% przypadków SC.

charakterystyka pacjentów zepitelialnym rakiem jajnika z bazy danych SEER.

tabela II. pięcioletni OS i DSS pacjentów z rakiem nabłonkowym.

porównanie współczynników przeżycia międzycc i innymi typami raka nabłonka

pacjenci z CCC, EC, MC i SC mieli ogólnie 5-letnie wskaźniki przeżycia odpowiednio 63, 6, 76, 7, 67, 8 i 39,8%, a współczynniki przeżycia specyficzne dla choroby odpowiednio 66, 4, 80, 3, 71, 4 i 42, 4%. Wykresy Kaplana-Meiera zostały wykorzystane do oceny ogólnego wskaźnika przeżycia podżuchwowego (OS) i przeżycia specyficznego dla choroby (DSS) w tych czterech podtypach histologicznych nabłonkowego raka jajnika (Fig. 2). Jak pokazują wykresy, OS i DSS były niższe u pacjentów z SC, co sugeruje, że pacjenci z SC mieli najbiedniejsze rokowanie. Ponadto pacjenci z EC mieli najlepsze rokowanie spośród czterech grup pacjentów i nie było znaczącej różnicy między rokowaniem CCC a MC. Po dostosowaniu do etapu poprzez porównanie par (rys. 3 i 4), Wskaźnik OS u pacjentów z SC był znacząco zmniejszony w porównaniu z pacjentami z CCC z stageI, zwłaszcza po 60 miesiącach(analiza przełomowa, HR=2,079, p = 0,001) (Fig. 3A-a i A-b).Jednak u pacjentów z guzami stopnia III I IV (rys. 3C i D), różnice pomiędzy pacjentami z SC i pacjentami z CCC były znaczące w oparciu o analizę rmst (różnica RMST wynosiła 7,588 miesięcy dla stadium III i 15,445 miesięcy dla stadium IV; pokazane jako zacienione obszary,P<0,001). Nie stwierdzono istotnej różnicy u pacjentów z rakiem w stadium II (ryc. 3b).Podobnie, gdy CCC porównywano z MC, stwierdzono, że rokowanie pacjentów z CCC było gorsze w porównaniu z pacjentami z MC w stadium I (Fig.4), z różnicami RMST wynoszącymi -3,434 miesięcy (P = 0,020; rys. 4A-a i A-b), podczas gdy pacjenci w III I IV etapie wykazywali przeciwne tendencje: rokowanie pacjentów z CCC było korzystniejsze w porównaniu z pacjentami z MC (różnica RMST, odpowiednio 10,85 miesiąca i 8,43 miesiąca) (Fig. 4C i D). Wskaźniki 5-letniego OS i DSS przedstawiono w Tabeli II. w ogólnej grupie badanej wskaźniki 5-letniego OS i DSS u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku ≥65 lat wynosiły odpowiednio 57,9 w porównaniu do 34,1% (OS) i 59,9 w porównaniu do 38,2% (DSS). U pacjentów pochodzenia azjatyckiego odsetek OS i DSS był nieznacznie zwiększony w ciągu 5 lat w porównaniu z pacjentami z białymi i czarnymi (OS, odpowiednio 58,9 vs.49,0 i 38,3% oraz DSS, 62,1 vs.51,9 i 41,5%). Guzy tylko po jednej stronie były związane z bardziej korzystnym rokowaniem w porównaniu z guzami po stronie obustronnej lub po stronie sparowanej (OS, 61,4 vs.36,2%; DSS, 64,8 vs.38,5%). Kobiety z klasami I–II, III I IV miały 5-letnie wskaźniki OS wynoszące 69,4, 42,2 i 43,5%, a 5-letnie wskaźniki DSS wynoszące odpowiednio 73,0, 44,9 i 45,7%. Pacjenci, którzy przeszli limfadenektomię lub nodebiopsję limfatyczną, mieli 5-letni wskaźnik OS wynoszący 61,7% i 5-letni wskaźnik DSS wynoszący 64,3%. Chemioterapia nie wpływała na rokowanie. CA125 odgrywał ważną rolę w przeżywalności pacjentów z rakiem jajnika, a 5-letni OS wynosił 43,8% u pacjentów z dodatnim CA125 w porównaniu do 78,8% pacjentów z ujemnym hca125.

przeprowadzono wielowymiarową analizę z wykorzystaniem modeli ryzyka Coxa w celu zbadania wpływu czynników prognostycznych na OS i DSS (tabela III). Zarówno w przypadku OS, jak i DSS, starsza diagnoza wieku, wyższy stopień zaawansowania, brak operacji i wyższy poziom CA125 były związane z gorszymi wynikami (P<0,001). W porównaniu z CCC rokowanie EC było bardziej korzystne, podczas gdy nie stwierdzono znaczącej różnicy między Mc i CCC, co było zgodne z analizą podgrupy. Prognoza SC była korzystniejsza w porównaniu z CCC w analizie wielowymiarowej, ale słabsza w analizie podgrup.

tabela III. Wielowymiarowa analiza OS i DSSpredictors z wykorzystaniem proporcjonalnego modelu ryzyka Coxa.

dyskusja

CCC jest rzadkim nowotworem jajnika, stanowiącym>5% wszystkich nowotworów jajnika i 10% nabłonkowych nowotworów jajnika w krajach zachodnich (8). W wielu wcześniejszych badaniach stwierdzono, że stosunkowo wysoka częstość występowania późnego stadium choroby, duża masa miednicy, związek zendometriozą i większa częstość przerzutów do węzłów chłonnych są cechami CCC, które różnią się od innych typów nowotworów nabłonkowych(4,9-11). Cechy związane z rokowaniem CCC pozostają niejasne ze względu na niewielką liczbę pacjentów zbadanych w poprzednich raportach. Dlatego w niniejszym badaniu kliniczno-patologiczne i prognostyczne cechy CCC były retrospektywnie badane w bazie SEERdatabase i porównano 2424 przypadki CCC z 24 866 przypadkami innych typów raka nabłonka. Obecne badanie wykazało, że pacjenci z CCC jajnika byli zwykle diagnozowani w młodym wieku, z jednostronną masą, we wczesnym stadium choroby iw wysokim stopniu choroby, a większość pacjentów z CCC była negatywna dla CA125 i głównie pochodzenia azjatyckiego. Obecne wyniki były częściowo zgodne z niektórymi wcześniejszymi badaniami.Sugiyama i wsp. (12) zbadali 101 pacjentów z CCC, w tym 48,5% w stadium I. Ponadto,Chan i wsp. (13) ocenili 1,411 pacjentów z CCC i 56,3% było w stadium I. w poprzednim badaniu przeprowadzonym przez Rauh-Hain i wsp. (14), Etap I I II odnotowano u 48.4%ze 121 badanych pacjentów z CCC. Jeśli chodzi o rokowanie,pacjenci z SC mieli najbiedniejsze rokowanie wśród wszystkich pacjentów zepitelialnym rakiem jajnika i nie stwierdzono znamiennych różnic w współczynnikach przeżycia między pacjentami z CCC i MC w obecnym badaniu. Jednak analiza podgrup oparta na etapach wykazała, że pacjenci z CCC przedstawiali korzystniejsze rokowanie w porównaniu z pacjentami z SC i gorsze rokowanie w porównaniu z pacjentami z MC w stadium I, podczas gdy w stadium III–IV analiza wskazała przeciwne wyniki. Ponieważ większość pacjentów z CCC miała <65 lat i wykazywała jednostronną masę miednicy we wczesnym stadium, ich prognoza była bardziej korzystna w porównaniu z pacjentami z SC.Jednakże rokowanie u pacjentów z CCC w zaawansowanym stadium było gorsze niż w przypadku SC, co może być związane z opornością na chemioterapię opartą na platynie (15). Dodatkowo, prawdopodobnie ze względu na możliwość częstego i wczesnego nawrotu CCC (12), rokowanie pacjentów z CCC było lepsze niż u pacjentów z MC we wczesnych stadiach. W przypadku słabego rokowania Zaawansowanego MC wcześniej podejrzewano,że jest to spowodowane agresywnymi cechami MC, odpornością chemiczną lub obydwoma (16-18).Podobnie, Chan i wsp. (13)przeanalizowali 1411 pacjentów z CCC i wykazali, że 5-letni Współczynnik DSS pacjentów z CCC był gorszy przy użyciu analizy podgrup stadiów choroby. Ponadto Kennedy i wsp. (4) zidentyfikowali, że pacjenci z CCC w stadium I–II mieli podobne wskaźniki przeżycia w porównaniu z pacjentami z innymi typami raka nabłonka, podczas gdy pacjenci z CCC w stadium I–II wykazywali zmniejszoną przeżywalność. Ponadto liczne wcześniejsze badania wykazały złe rokowanie u pacjentów z zaawansowaną CCC (4,9,14,19,20).

platyna w skojarzeniu z paklitakselem jest standardowym schematem chemioterapii w leczeniu raka nabłonkowego (21). Jednakże w obecnym badaniu rak nabłonkowy jajnika nie wydaje się być korzystny z chemioterapii, przy 5-letnim wskaźniku OS wynoszącym 45,7% (bez chemioterapii) vs 57,5% (bez chemioterapii/Nieznany) i 5-letnim wskaźnikuss wynoszącym 48,1% (z chemioterapią) vs 62,3% (bez chemioterapii/nieznany). Podobnie w badaniu przeprowadzonym przez Trimbos i wsp. (22) stwierdzono, że w leczeniu raka jajnika we wczesnym stadium raka jajnika nie ma zastosowania adiuwantowa chemioterapia.Ponadto w innym poprzednim badaniu zaobserwowano, że adiuwantchemoterapia nie miała wpływu na przeżycie pacjentów w kohorcie pacjentów z nabłonkowym rakiem jajnika (23). W niniejszym badaniu u pacjentów z CCC, którzy przeszli chemioterapię, częstość występowania OS i DSS była nieco wyższa w okresie 5 lat w porównaniu z pacjentami z MC i SC. Niemniej jednak seria raportów wykazała, że CCC ma słabą odpowiedź na leczenie oparte na Platinum w porównaniu z innymi typami raka nabłonka (12,24). Jednym z ograniczeń obecnego badania jest to, że zmienna chemioterapii dostarczana przez SEER jest ograniczona do dwóch kategorii: “tak” i “nie/nieznany”, więc specyficzny schemat chemioterapii jest nieznany, co może mieć wpływ na obecne wyniki.

stosowanie radioterapii było niezbyt częste i tylko 1,4% pacjentów poddano radioterapii w niniejszym badaniu.Wcześniejsze badania wykazały, że pacjenci po operacji mogą korzystać z radioterapii całego brzucha jako leczenia uzupełniającego (25,26).Jednak z czasem stosowanie radioterapii zmniejszyło się z powodu rozwoju skutecznych schematów chemioterapii. Patel etal (27) zaobserwował, że w przypadku pacjentów z CCC, MC i EC w stadium I–III,którzy byli leczeni radioterapią adiuwantową, wskaźniki DSS i OS były niższe w porównaniu z tymi, którzy nie byli leczeni radioterapią, ale tylko 3% przypadków było leczonych radioterapią adiuwantową, co wskazuje, że wyniki były niejednoznaczne.

poprzednie badania wykazały, że CA125 może być istotnym czynnikiem prognostycznym nabłonkowego raka jajnika(28,29). W niniejszym badaniu odsetek pacjentów z CCC, u których nie stwierdzono CA125 był zwiększony w porównaniu z pacjentami z SC (odpowiednio 19,4 w porównaniu z 5,2%), a odsetek pacjentów z OS i DSS z CCC, u których nie stwierdzono CA125 był zwiększony w porównaniu z pacjentami z SC (OS, 82,1 w porównaniu z 67,6%; DSS, 84,6 w porównaniu z 70,2%).

podsumowując, niniejsze badanie sugerowało, że pacjenci z CCC jajnika byli zwykle diagnozowani w młodym wieku, z jednostronną masą, we wczesnym stadium choroby iw wysokim stopniu choroby, a większość pacjentów z CCC była negatywna dla CA125 i przede wszystkim pochodzenia azjatyckiego. Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z SC mieli najbiedniejsze rokowania wśród wszystkich pacjentów z guzowatym rakiem jajnika i nie stwierdzono znaczących różnic w przeżywalności u pacjentów z CCC MC. Jednak po dostosowaniu do etapu wyniki były różne. W przypadku pacjentów z OS i DSS starszy wiek w momencie rozpoznania, wyższy stopień zaawansowania, bardziej zaawansowany stopień zaawansowania, brak operacji i wyższy poziom CA125 były związane ze słabymi wynikami. Dodatkowymi ograniczeniami niniejszego badania były następujące: i) ilość informacji dotyczących clinicopatologicznych cech raka nabłonka jajnika może być niewystarczająca; oraz ii) w przeciwieństwie do badań prospektywnych,przypadki wyekstrahowane z bazy danych SEER nie były zmieniane przez pojedynczego patologa i mogły być podatne na błędną klasyfikację.Dlatego randomizowane badania kliniczne muszą być przeprowadzone w celu określenia czynników prognostycznych CCC i identyfikacji skutecznych zabiegów w celu poprawy przeżywalności pacjentów z rakiem owariańskim.

Nie dotyczy.

dofinansowanie

nie otrzymano dofinansowania.

dostępność danych i materiałów

zbiory danych analizowane podczas bieżącego badania są dostępne w wewnętrznym repozytorium nadzoru, Epidemiologii i wyników końcowych (http://seer.cancer.gov).

wkład autorów

HL, HQ i XD zaprojektowali niniejsze opracowanie i zrewidowali manuskrypt. YX, JJ i RD wykonały datacollection i przeanalizowały dane. HL napisał rękopis. Allautorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczny rękopis.

akceptacja Etyki i zgoda doartycyzmu

Nie dotyczy.

zgoda pacjenta na publikację

Nie dotyczy.

konkurencyjne zainteresowania

autorzy oświadczają, że nie mają konkurencyjnych zainteresowań.