Metotreksat, środek przeciwzapalny, nie zmniejsza ryzyka zdarzeń sercowo—naczyniowych: CIRT

CHICAGO, IL-metotreksat w niskiej dawce, niespecyficzny środek przeciwzapalny stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych, nie zapobiegał zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego lub wielowesselową chorobą wieńcową, zgodnie z wynikami badania sponsorowanego przez National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI).

badanie Cirt (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial), przedstawione na Sesjach Naukowych American Heart Association 2018 i opublikowane jednocześnie w New England Journal of Medicine, prawdopodobnie eliminuje metotreksat jako niedrogą opcję leczenia szczątkowego ryzyka zapalnego u pacjentów otrzymujących statynę tła. W rzeczywistości metotreksat nie miał wpływu na poziom interleukiny-1β, interleukiny-6 lub białka C-reaktywnego (CRP), wszystkich markerów stanu zapalnego.

wyniki kontrastują z wcześniej opublikowanym badaniem CANTOS, które wykazało leczenie kanakinumabem, w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które specyficznie neutralizuje interleukinę-1β, zmniejszało ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych po dodaniu do optymalnej terapii medycznej.

“dwa badania—CANTOS i CIRT—zostały zaprojektowane równolegle i przebiegały równolegle”, powiedział Tctmd Paul Ridker, MD (Brigham and Women ‘ s Hospital, Boston, MA), który prowadził oba badania. “Wtedy mieliśmy nadzieję na dwie huśtawki nietoperza. Z jednym, bardzo wąskim spektrum ukierunkowane przeciwzapalnie-to było oczywiście CANTOS – ale nie wiedzieliśmy 8 czy 9 lat temu, czy nasze przeczucie co do biologii było poprawne, czy nie. Chcieliśmy też zrobić drugi zamach przy użyciu generycznego, niedrogiego, o szerokim spektrum działania przeciwzapalnego, znanego jako klinicznie skuteczny, przynajmniej w reumatoidalnym zapaleniu stawów.”

Ridker postrzega CANTOS jako badanie “proof-of-concept” i uważa CIRT za wysoce pouczające, neutralne badanie. Bez żadnych korzyści zaobserwowanych w przypadku metotreksatu, naukowcy mogą znaleźć się na odpowiedniej ścieżce biologicznej dla przyszłego rozwoju leków przeciwzapalnych.

“przypuszczam, że byłoby miło, gdyby metotreksat w niskiej dawce sam w sobie był skuteczny, ale nie mając żadnego wpływu na zdarzenia i nie mając żadnego wpływu na obecnie sprawdzoną ścieżkę, powiedziałbym, że weźmiemy te dwa badania razem i mamy bezpośrednią ścieżkę do przyszłości”, powiedział Ridker. “Kiedy mówimy o szczątkowym ryzyku zapalnym, wiemy teraz, że mówimy o ryzyku resztkowym w tym szlaku interleukiny-1β do interleukiny-6, który tak się składa, że jest szlakiem, który zwiększa CRP. To bardzo przydatna informacja.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphia, PA), który nie był zaangażowany w Żadne z badań, pozostaje “uparty” na celowaniu w stan zapalny w celu zmniejszenia resztkowego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych pomimo danych z CIRT.

” chyba, że nasz model jest całkowicie błędny-model: miażdżyca ma stan zapalny u podstaw tego, co myślimy, że się dzieje-myślę, że to tylko kwestia wymyślenia różnych narzędzi i uczynienia ich opłacalnymi terapeutykami” – powiedział Soffer. “Myślę, że będziemy w stanie poprawić wyniki kliniczne w miarę postępów. I mogę sobie wyobrazić leczenie pacjentów na poziom cholesterolu LDL 30 mg / dL, a także celowanie w CRP lub zapalenie.”

CIRT przerwano z powodu daremności

w CIRT badacze randomizowali pacjentów z przebytym zawałem mięśnia sercowego lub wielowesselową chorobą wieńcową oprócz cukrzycy typu 2 lub zespołu metabolicznego do małych dawek metotreksatu (15-20 mg) lub odpowiadającego placebo. Badanie zostało przerwane przez Radę ds. monitorowania danych i bezpieczeństwa z powodu daremności po medianie 2,3 roku, w którym 4786 z 6158 kwalifikujących się pacjentów ukończyło fazę wstępną i zostało randomizowanych do leczenia. Średni wiek pacjentów wynosił 66 lat, 19% stanowiły kobiety, a 22% uznano za białe lub Hiszpańskie. Ponad 60% pacjentów zakwalifikowanych do badania z poprzednim zawałem mięśnia sercowego.

jeśli chodzi o pierwotny pierwszorzędowy punkt końcowy, stosowanie metotreksatu nie zmniejszyło ryzyka zawału mięśnia sercowego niezarobkowego, udaru mózgu niezarobkowego lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR 1, 01; 95% CI 0, 82-1, 25). W styczniu 2018 r., na podstawie przeglądu przeprowadzonego przez NHLBI i niezależny panel, pierwszorzędowy punkt końcowy został rozszerzony o hospitalizację z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, która doprowadziła do pilnej rewaskularyzacji. Celem rozszerzonego punktu końcowego było zapewnienie większej mocy statystycznej przy mniejszej ogólnej wielkości próby. Jednak nawet przy rozszerzonym punkcie końcowym badanie przerwano z powodu daremności (HR 0,96; 95% CI 0,79-1,16). Nie stwierdzono wpływu leczenia na którykolwiek z drugorzędowych punktów końcowych.

po zastosowaniu metotreksatu wystąpiło znacznie więcej działań niepożądanych, ale nie stwierdzono różnicy w ryzyku poważnych infekcji, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zaburzeń neurologicznych lub krwotoku w porównaniu z placebo. Metotreksat był związany z większą częstością występowania nowotworów skóry innych niż podstawnokomórkowe.

“nie było nic, co byłoby nieprzewidziane lub strasznie niepokojące.myślę, że to ważne dla przyszłości inhibitorów zapalnych w przestrzeni miażdżycy” – powiedział Ridker. “Jeśli trafisz na właściwą ścieżkę, jest to klinicznie skuteczne, a oba te ścieżki nie niosą ze sobą żadnej toksyczności, o którą wielu ludzi się martwiło. Myślę, że przyszłość jest całkiem jasna dla inhibitorów zapalenia.”

natomiast Sanjay Kaul, MD (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), który przyznał, że CANTOS przesunął igłę do przodu dla hipotezy zapalnej, powiedział, że pozostaje wiele wątpliwości co do przyszłości, szczególnie w świetle rozczarowujących wyników CIRT.

“istnieje wiele eksperymentalnych i przedklinicznych dowodów potwierdzających hipotezę zapalną, ale jeśli spojrzeć na dowody interwencyjne, powiedziałbym, że przed CANTOS przewaga danych nie wspierała hipotezy zapalnej”, Kaul powiedział TCTMD. Na przykład badania testujące inhibitory fosfolipazy A2 związanej z lipoproteiną, takie jak stabilność, SOLID-TIMI 52 i VISTA-16, nie miały wpływu na wyniki kliniczne. Ponadto liczne badania opublikowane na przestrzeni lat wykazały oznaki szkodliwości inhibitorów Cox-2, steroidów, a nawet anakinry, antagonisty receptora interleukiny-1, testowanego w małym badaniu serca fazy II MRC-ILA.

“mamy kilka linii dowodów pokazujących, że gdy próbujemy stłumić szlak zapalny, nie jesteśmy w stanie powtórzyć wyników pokazanych w badaniach eksperymentalnych pokazujących, że zapalenie może być zaangażowane”, powiedział Kaul. “Jako ktoś, kto nie jest ściśle zaangażowany w badania zapalne, z mojej perspektywy wynika, że w równowadze jest więcej danych negatywnych niż pozytywnych.”

badanie niskiej dawki kolchicyny (LoDoCo), które przetestowało lek przeciwzapalny w wtórnym zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym u 532 pacjentów, było obiecujące, ale odnotowano wysoki wskaźnik nietolerancji żołądkowo-jelitowej na kolchicynę, powiedział Kaul. Kolchicyna jest obecnie testowana w znacznie większym badaniu pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, a Kaul uważa, że LoDoCo 2 jest “cienką nicią”, na której wisi hipoteza zapalna.

idąc za pacjentami z zapaleniem

rozmawiając z TCTMD, Ridker zwrócił uwagę, że pomimo obu badań testujących środki przeciwzapalne, CIRT i CANTOS były zupełnie inne. Co najważniejsze, CIRT nie obejmował pacjentów z rozległym stanem zapalnym. W rzeczywistości początkowe poziomy CRP o wysokiej czułości wynosiły zaledwie 1,53 mg / L u pacjentów leczonych metotreksatem.

Subodh Verma, MD (University of Toronto, Kanada), jeden z badaczy CIRT, powiedział, że hipoteza zapalenia pozostaje żywotna i że jest poparta badaniami biologii naczyniowej pokazującymi, że zapalenie odgrywa ważną rolę w rozwoju miażdżycy.

“na powierzchni ludzie mogą spojrzeć na CIRT i powiedzieć, że był neutralny z korzyścią, ale kiedy się uważnie przyjrzeć, widać, że populacja pacjentów rekrutowanych nie miała resztkowego ryzyka zapalnego”, powiedział Verma TCTMD. “Ponieważ nie miały szczątkowego stanu zapalnego ani oznak stanu zapalnego, trudno oczekiwać, że terapia przeciwzapalna zadziała. To jest w przeciwieństwie do badania CANTOS, które nakazywało pacjentów być wybieranym i randomizowanym tylko wtedy, gdy mieli dowody na stan zapalny. CIRT jest świetną negatywną kontrolą, która zasadniczo sugeruje, że jeśli nie masz zapalenia, metotreksat nie działa.”

w przyszłych badaniach klinicznych testujących inhibitory zapalenia, ważne będzie mierzenie CRP lub innych biomarkerów, aby zapewnić rekrutację pacjentów z zapaleniem, powiedział Verma. Soffer zasugerował nawet, że CIRT nie dość położyć kres testowaniu małych dawek metotreksatu w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym.

“gdybyśmy mieli powtórzyć badanie, ale tym razem wprowadzić podwyższony CRP do kryteriów włączenia, nie byłbym całkowicie pesymistyczny co do potencjalnych korzyści metotreksatu” – powiedział Soffer.

do TCTMD, Ridker wyjaśnił, że kiedy CIRT i CANTOS zostały zaprojektowane, celowo wybierali pacjentów ze stabilną chorobą sercowo—naczyniową—w przeciwieństwie do pacjentów z ACS, wśród których zapalenie może być bardziej powszechne-ponieważ istniała obawa, że działanie przeciwzapalne może upośledzać gojenie się ran. Na przykład u pacjentów z STEMI leki przeciwzapalne mogą teoretycznie upośledzać gojenie się ran i prowadzić do pęknięcia mięśnia sercowego, co skutecznie zakończyłoby oba badania. Mieli nadzieję, że poprzez włączenie pacjentów z cukrzycą typu 2 lub zespołem metabolicznym uda im się uchwycić populację pacjentów, którzy mogliby skorzystać z terapii przeciwzapalnej.

idąc dalej ze środkami przeciwzapalnymi

ze swojej strony Kaul uważa również, że hipoteza zapalna pozostaje możliwa do obrony ,ale wspomniana Walidacja ” oznacza, że celowanie w cząsteczki zaangażowane w stan zapalny zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe.”Dzięki temu najnowszemu badaniu patrzymy na więcej dowodów nieważnych i CIRT wzmacnia mój punkt widzenia” – zauważył.

idąc dalej, Kaul powiedział, że istnieje potrzeba, aby opcje terapeutyczne nie były wygórowane. Kanakinumab, który został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA)w leczeniu rzadkich zaburzeń zapalnych, kosztuje $16,000 miesięcznie. FDA niedawno odrzuciła wskazania do stosowania kanakinumabu w układzie sercowo-naczyniowym, chociaż Novartis poszukiwał wskazania tylko u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (u pacjentów z poziomem CRP w trakcie leczenia poniżej 2 mg/l).

do tctmd, Ridker powiedział, że szlak interleukiny-1β do interleukiny-6, który jest szczególnie ukierunkowany przez kanakinumab, jest wspierany nie tylko przez CANTOSA, ale także dane randomizacji Mendla. Istnieją również rozległe badania biologiczne pokazujące, że poziomy interleukiny-6 są prognostyczne dla ryzyka sercowo-naczyniowego.

“co równie ważne, mamy już środki w górę i w dół od hamowania interleukiny-1β”, powiedział Ridker. “Jeśli pójdziesz pod prąd, jesteś w NLRP3 inflammasome i istnieje kilka potencjalnych leków dostępnych doustnie w rozwoju jako inhibitory NLRP3. To dość ekscytujące, ponieważ w przeciwieństwie do przeciwciała monoklonalnego, leki te byłyby stosunkowo niedrogie.”Ponadto istnieją zatwierdzone przez FDA inhibitory interleukiny-6 i choć droższe, byłyby również potencjalnymi opcjami.

“To biologiczne zwycięstwo” – powiedział Ridker.