New Insights Into Little Known But Common Birth Defect: Congenital Diaphragmatic Hernia

Mar 25, 2015 12:00 PM

Posłuchaj wywiadu na temat badań w radiu Scope.

(Salt Lake City) – wrodzona przepuklina przeponowa (CDH) nie jest tak dobrze znana jak dystrofia mięśniowa i mukowiscydoza, ale podobnie jak one jest to zagrażająca życiu wada wrodzona i jest równie powszechna. Występujące w jednym na 2500 urodzeń, CDH powoduje, że jelita i wątroba wystają przez wadliwą przeponę i do jamy klatki piersiowej, gdzie zakłócają płuca.

chociaż wiele mutacji genetycznych zostało związanych z CDH, nowe badanie z University of Utah School Of Medicine jest pierwszym, które wykazało związek między zmiennością genetyczną a mechanizmem fizjologicznym, który powoduje wady przepony. Badania wskazują na kluczową rolę tkanki łącznej w CDH i w kierowaniu prawidłowym rozwojem przepony. Wyniki te zostały opublikowane w Nature Genetics.

takie badania mogą powiedzieć lekarzom, kiedy i jak CDH występuje w rozwoju płodu, otwierając drzwi do leczenia zapobiegawczego. “Dowiedzieliśmy się, że te wady zdarzają się bardzo wcześnie – znacznie wcześniej niż wcześniej sądzono”, mówi dr Gabrielle Kardon, profesor nadzwyczajny Genetyki Człowieka i główny badacz badania. Podkreśliła, że obecnie nie ma interwencji terapeutycznych w celu zapobiegania CDH, a nawet przy chirurgicznym łataniu przepony CDH “cicho zabija połowę dotkniętych dzieci” – odnosząc się do 50-procentowego wskaźnika śmiertelności z tą chorobą. Jej laboratorium jest gotowe sprawdzić, czy leki mogą zapobiec wadom wrodzonym w modelach zwierzęcych.

badanie zaczęło się od pytania rozwojowego: jak zbudowana jest przepona w miarę wzrostu zarodka? Przepona jest jedynym niezbędnym mięśniem szkieletowym. Jest niezbędny do oddychania i działa jako bariera, która oddziela wątrobę i jelita od serca i płuc. Chociaż wiadomo, że dojrzała przepona składa się z kopulastego mięśnia otoczonego tkanką łączną, która przywiązuje się do ścięgien i kości, sposób rozwoju przepony był tajemnicą. Naukowcy genetycznie oznakowali różne populacje komórek u myszy, technikę używaną do wizualizacji, w jaki sposób komórki łączą się, aby utworzyć membranę. Co zaskakujące, odkryli, że komórki tkanki łącznej są kluczowe: wysyłają sygnały molekularne, które mówią komórkom mięśniowym, jak prawidłowo się zebrać.

jeśli tkanka łączna jest ważna dla prawidłowego rozwoju przepony, może również uczestniczyć w CDH. “Mamy wiele danych sugerujących, że CDH jest wynikiem mutacji genetycznych”, mówi Kardon. “Ale nie ma linii łączącej mutację genetyczną z wadą przepony.”Zespół zauważył, że u myszy komórki tkanki łącznej przepony wyrażały Gen Gata4. Mutacje w tym samym Genie były silnie skorelowane z CDH u ludzi. Sugeruje to, że wady genetyczne w tkance łącznej mogą być przyczyną CDH.

testowali swoją hipotezę, wyciszając Gen Gata4 w komórkach tkanki łącznej i obserwując, jak wpływa to na rozwój. W każdym przypadku, w którym Gen Gata4 został “znokautowany”, mysz rozwinęła przepuklinę w przeponie.

ale jak powstaje przepuklina? Co zaskakujące, przepukliny nie rozwinęły się z otworu w przeponie, jak założono. Bez Gata4 w tkance łącznej mięśnie rozwijają się niekompletnie-tworząc zlokalizowany region wykonany w całości z tkanki łącznej. Gdy rosnąca wątroba naciska na ten słaby punkt, przepona ostatecznie ustępuje i wątroba wybrzuszenia przez.

ich badania genetyczne, wspomagane komputerowymi modelami wykonanymi we współpracy z bioinżynierami, pokazują, że CDH rozwija się tylko wtedy, gdy słabszy obszar tkanki łącznej jest otoczony silniejszą tkanką mięśniową; przeciwnie, przepony wykonane w całości z tkanki łącznej nie rozwijały przepuklin. Wyniki te pokazują, że małe defekty w rozwoju mięśni prowadzić do przepuklin, potencjalnie co ustalenie podstawowego problemu bardziej przystępne. “Wykorzystując nasz zwierzęcy model CDH, jesteśmy teraz w doskonałej pozycji do testowania terapii i zapewnienia nadziei pacjentom z CDH”, mówi Kardon.

przepona ma nie tylko kluczowe znaczenie dla przetrwania ssaków, ale także jest dla nich wyjątkowa. Stanowi to interesujący problem ewolucyjny. – Patrzysz na naszych najbliższych przodków i nic nie ma-mówi Kardon. “W jaki sposób masz główną strukturę, od której jesteśmy całkowicie zależni, pojawiającą się bardzo szybko i całkowicie w całości?”Wszystkie ssaki mają w pełni ukształtowane przepony mięśniowe, podczas gdy nasi Najnowsi przodkowie (ptaki i gady) mają tylko przegrodę zbudowaną z tkanki łącznej. Ponieważ badania te sugerują, że każda struktura przejściowa między tymi dwoma stanami byłaby podatna na śmiertelne przepukliny, dostarcza dowodów na szybki ewolucyjny rozwój przepony.

# # #

praca ta była możliwa dzięki University of Utah, March of Dimes i National Institute of Child Health and Development, NIH.

tkanka łączna mięśni kontroluje rozwój przepony i jest źródłem wrodzonych przepuklin przeponowych. A. Merrell, B. Ellis, Z. Fox, J. Lawson, J. Weiss, G. Kardon, Nature Genetics Marzec 25, 2015

Posłuchaj Radia Scope, aby uzyskać więcej informacji na temat wrodzonej przepukliny przeponowej

• New Insights Into Congential przepuklina przeponowa (Gabrielle Kardon, PhD)
• wrodzona przepuklina przeponowa: Twoje podstawowe pytania (University of Utah health Care physician, Stephen Fenton, MD)
• co musisz wiedzieć po diagnoza CDH (Stephen Fenton, MD)
• nienarodzone dziecko z CDH: “The Loneliest Diagnosis” (CHERUBS representative, Josh Hensley)
• wsparcie dla rodziców CDH (CHERUBS representative, Josh Hensley)

VIDEOS

Model przepukliny pokazujący, że cieńsze, słabsze regiony z tkanką łączną, ale bez przepukliny mięśniowej w odpowiedzi na ciśnienie wzrostu, podstawowa wątroba

struktura zarodkowej przepony myszy z mięśniami w kolorze czerwonym, ścięgna w kolorze zielonym, a nerwy w Kolorze Niebieskim.

Model przepukliny w wrodzonej przepuklinie przeponowej (CDH)

CDH jest powszechną wadą, która występuje u 1 na 2500 urodzeń, a 50 procent pacjentów umiera z powodu powiązanych powikłań. Badania z University of Utah dostarczają nowych informacji na temat powstawania CDH, otwierając możliwości badania interwencji terapeutycznych.