obiecująca opcja leczenia opornego na leczenie pierwotnego raka kosmówkowego u mężczyzn: raport o dwóch przypadkach

wprowadzenie

Choriocarcinoma jest rzadkim guzem trofoblastycznym, który może wydzielać ludzką gonadotropinę kosmówkową (HCG). Można go sklasyfikować jako nie-ciążowego choriocarcinoma (pierwotnego choriocarcinoma) i ciążowego choriocarcinoma. Pierwotny choriocarcinoma jest wysoce inwazyjny i niezwykle rzadki u mężczyzn. Można go dalej podzielić na gonadal choriocarcinoma i extragonadal choriocarcinoma w zależności od pochodzenia i miejsca pierwotnego (1,2). Powszechnie stosowanymi schematami chemioterapii są EMA/CO (etopozyd, metotreksat, aktynomycyna D, cyklofosfamid i winkrystyna) i TP (paklitaksel i cisplatyna), ale zaawansowany pierwotny rak kosmówkowy u mężczyzn jest niewrażliwy na chemioterapię i ma złe rokowanie, a mediana całkowitego przeżycia wynosi tylko około pół roku (3,4). Tutaj retrospektywnie przeanalizowaliśmy dwóch pacjentów z zaawansowanym pierwotnym rakiem kosmówki u mężczyzn, jednego, który otrzymał samą chemioterapię i zmarł z powodu postępującej choroby, drugiego, który otrzymał Pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią i uzyskał całkowitą odpowiedź, i nie zaobserwowano nawrotu podczas 36 miesięcy obserwacji. Do tej pory nie odnotowano skutecznego leczenia pierwotnego raka kosmówkowego u mężczyzn pembrolizumabem. Naszym celem jest podkreślenie ograniczonej odpowiedzi męskiego pierwotnego raka kosmówkowego na chemioterapię, a także korzystnej odpowiedzi na pembrolizumab u pacjentów z wysoką ekspresją programowanego ligandu śmierci 1 (PD-L1) na komórkach nowotworowych. Przedstawiamy następujący przypadek zgodnie z wytycznymi dotyczącymi opieki (5).

Prezentacja przypadku

pacjent 1

26-letni mężczyzna został przyjęty do drugiego szpitala Xiangya Central South University w sierpniu 2016 roku z powodu kaszlu i krwioplucia przez ponad 20 dni. Nie miał specjalnej przeszłości medycznej, rodzinnej lub psychospołecznej. Badanie fizykalne wykazało łagodny obustronny obrzęk piersi i zanik lewego jądra. Wykrywanie markerów nowotworowych w surowicy wykazało, że β-HCG wynosiło 29,1 mln j. m./mL (normalna <3,0 mln j. m. / mL). Tomografia komputerowa z kontrastem klatki piersiowej (CT) wykazała przednią górną masę śródpiersia i liczne guzki w obu płucach. Badanie hormonów płciowych w surowicy wykazało niski poziom hormonu folikulotropowego (0,05 mln j.m./mL, normalny 0,95-11,95 mln j. m./mL) i hormonu luteinizującego (0,25 mln j. m./mL, normalny 1,14–8,75 mln j. m./mL) oraz wysoki poziom prolaktyny (63,74 ng/mL, normalny 3,46–19,40 ng/mL), estradiolu (378,48 pg/mL, normalny 11.00-44, 00 pg/mL) i progesteronu (1,79 ng/mL, normalny 0,10–0,20 ng/mL). Zdiagnozowano u niego pierwotnego raka kosmówkowego śródpiersia po przezskórnej biopsji aspiracyjnej śródpiersia przedniego (ryc. 1A,B) wykonanej metodą tomografii komputerowej. Po 4 cyklach chemioterapii pierwszego rzutu EMA/CO (dzień 1, aktynomycyna d 0,5 mg, etopozyd 100 mg/m2 pc. i metotreksat 100 mg/m2 pc., następnie 200 mg/m2 pc. przez 12 godzin; dzień 2, aktynomycyna d 0,5 mg, etopozyd 100 mg / m2 pc. i leukoworyna 15 mg raz na kwartał (4 dawki, 24 godziny po pierwszym podaniu metotreksatu); dzień 8, winkrystyna w dawce 1 mg/m2 pc. i cyklofosfamid w dawce 600 mg / m2 pc., co 2 tygodnie), objawy kaszlu i krwioplucia ustąpiły, punktacja we wschodniej grupie onkologicznej zmniejszyła się do 1, a poziom prolaktyny, estradiolu i progesteronu powrócił do normy. Podczas chemioterapii u pacjenta wystąpiła supresja szpiku stopnia 3. i ciężkie wymioty, które uległy poprawie po leczeniu rekombinowanym ludzkim czynnikiem stymulującym granulocyty i aprepitantem. Jednak choroba szybko postępowała z częstym kaszlem, krwiopluciem, zwiększonym stężeniem β-HCG w surowicy i mnogimi przerzutami do mózgu. Nie uzyskano odpowiedzi na 2 cykle schematu TP (dzień 1, paklitaksel 175 mg/m2 pc. i cisplatyna 75 mg / m2 pc., co 3 tygodnie). Jego stężenie β-HCG w surowicy nadal rosło i występowały objawy nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, takie jak ból głowy, zawroty głowy i wymioty. Następnie pacjent przerwał leczenie i zmarł w lutym 2017 roku z całkowitym przeżyciem wynoszącym 6,5 miesiąca.

ryc. 1 patologiczne i immunohistochemiczne zdjęcia przedniej masy śródpiersia. Okrągłe i wrzecionowate komórki złośliwe, oczywiste jądro i patologiczny podział jądrowy (a) (h&E, ×100); immunohistochemia wykazała dodatni wynik dla ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (b) (×100).

pacjent 2

40-letni mężczyzna został przyjęty do drugiego szpitala Xiangya Central South University we wrześniu 2016 roku z powodu masy lewej szyi i bólu brzucha przez 1 miesiąc. Wiadomo, że pacjent ma zapalenie wątroby typu C i przepuklinę pachwinową, a reszta historii medycznej, rodzinnej lub psychospołecznej była nijaka. Miesiąc temu cierpiał na powtarzające się bóle brzucha, które zostały złagodzone przez oksykodon / paracetamol (5 mg / 325 mg, cztery razy dziennie). Badanie fizykalne wykazało tkliwość brzucha i bezbolesny guzek w szyi. Zdiagnozowano u niego pierwotnego raka okrężnicy szyi poprzez badanie patologiczne biopsji masy lewej szyi (ryc. 2A,B,C). Badanie markera guza w surowicy wykazało, że jego poziom β-HCG wynosił 39 097 mIU / mL, A 18F-fluorodeoksyglukoza (FDG)-pozytonowa tomografia emisyjna-CT (PET-CT) (Fig.3) wykazała powiększenie węzłów chłonnych ze zwiększonym wychwytem FDG w całym ciele i liczne guzki ze zwiększonym wychwytem FDG w obu płucach (Fig. 3A,B,C,D). Po otrzymaniu 3 cykli chemioterapii EMA/CO (dzień 1, aktynomycyna d 0,5 mg, etopozyd 100 mg/m2 pc.i metotreksat 100 mg/m2 pc., następnie 200 mg/m2 pc. przez 12 godzin; dzień 2, aktynomycyna d 0,5 mg, etopozyd 100 mg/m2 pc. i leukoworyna 15 mg raz na kwartał (4 dawki, 24 godziny po pierwszym podaniu metotreksatu); dzień 8, winkrystyna 1 mg/m2 pc. i cyklofosfamid 600 mg/m2 pc., co 2 tygodnie), stężenie β-hCG w surowicy pacjenta zmniejszyło się do 19 063 mln J. M./ML, ale zwiększona tomografia komputerowa nie wykazała istotnych zmian w wielu powiększonych węzłach chłonnych w całym ciele i wielu guzkach w obu płucach. Ponadto nadal odczuwał bóle brzucha. Następnie pacjent otrzymywał TP drugiego rzutu (dzień 1, paklitaksel 175 mg/m2 pc. i cisplatyna 75 mg/m2 pc., co 3 tygodnie) przez 3 cykle. Tomografia komputerowa wykazała stabilną chorobę, a jego stężenie β-HCG w surowicy wzrosło do 20 102 mln j. m. / mL. Ból brzucha wciąż się nie poprawił. Immunohistochemia wykazała, że poziom ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych wynosił 40%. Dlatego chemioterapia trzeciego rzutu (dzień 1, gemcytabina 2000 mg, fluorouracyl 600 mg i leukoworyna 600 mg, fluorouracyl 3500 mg ciągły wlew dożylny przez 46 godzin; 8.dzień, gemcytabina 2000 mg, co 3 tygodnie) w skojarzeniu z pembrolizumabem (9. dzień, 200 mg, co 3 tygodnie) podawano przez 3 cykle. Po tym zabiegu β-HCG w surowicy pacjenta zmniejszyło się do wartości prawidłowych, a ból brzucha znacznie się poprawił. Następnie otrzymał kolejne 3 cykle, a PET-CT wykazał,że liczne powiększone węzły chłonne w całym ciele zniknęły,a liczne guzki płucne zostały znacznie zmniejszone bez wychwytu FDG (Fig.3E,F, G, H). Leczenie skojarzone było dobrze tolerowane, u pacjenta wystąpiła supresja szpiku stopnia 2. i łagodne nudności oraz nie stwierdzono działań niepożądanych związanych ze stosowaniem pembrolizumabu, takich jak zaburzenia czynności tarczycy, zapalenie mięśni i zapalenie płuc. Następnie pacjentowi podawano Pembrolizumab podtrzymujący w monoterapii (200 mg, co 3 tygodnie). W okresie obserwacji kontrolowano stężenie β-HCG w surowicy i okresowo wykonywano wzmocnioną tomografię komputerową, a przez 36 miesięcy nie obserwowano nawrotów (rycina 4). Na fig. 5 przedstawiono jasny harmonogram dwóch pacjentów, w tym proces leczenia i wyniki.

ryc. 2 patologiczne i immunohistochemiczne zdjęcia lewej masy szyi. Komórki nowotworowe są obserwowane w tkance limfoidalnej, z krwotokiem, martwicą komórek i rakiem naczyniowym zator (a) (h&E, ×100); immunohistochemia znalazła pozytywność (40%) dla programowanych ligandów śmierci 1 (B) (×100); i ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (C) (×100).

Fig. 3 PET / CT po przyjęciu wykazały powiększone węzły chłonne ze zwiększonym wychwytem FDG (SUVmax =20,6) w całym ciele i liczne guzki ze zwiększonym wychwytem FDG (SUVmax =15.5) w obu płucach (A, B, C, D). PET / CT po połączeniu pembrolizumabu z chemioterapią wykazało, że zniknęły liczne powiększone węzły chłonne w całym ciele, a liczne guzki płucne są znacznie zmniejszone bez wychwytu FDG (E,F,G,H).

rycina 4 trend β-HCG w surowicy podczas leczenia. Strzałka wskazuje początek pembrolizumabu. HCG, ludzka gonadotropina kosmówkowa.

ryc. 5 oś czasu dwóch pacjentów. HCG, ludzka gonadotropina kosmówkowa; CT, tomografia komputerowa; EMA / CO, etopozyd; metotreksat; aktynomycyna D; cyklofosfamid i winkrystyna; TP, paklitaksel i cisplatyna; G + F, gemcytabina; fluorouracyl i leukoworyna; PD-L1, programowany ligand śmierci 1; PET-CT, pozytonowa tomografia emisyjna-CT.

dyskusja

pierwotny choriocarcinoma jest rzadkim i agresywnym nowotworem złośliwym o złym rokowaniu. Zwykle występuje w linii środkowej ciała, w tym zaotrzewnowej, śródpiersia i szyszynki, i często współistnieje z innymi złośliwymi składnikami nowotworu, takimi jak potworniak, dysgerminoma lub spermatocytoma (6,7). Pacjenci często mają znacznie zwiększony poziom β-HCG w surowicy, a mężczyźni często mają inne specyficzne objawy, w tym feminizację piersi, zanik jąder i utratę libido (8). Przerzuty hematogenne zwykle występują wcześnie, a płuco jest najczęstszym miejscem przerzutów (9). U samców pierwotny rak kosmówkowy rozwija się szybko, z medianą całkowitego przeżycia wynoszącą zaledwie 7,7 miesiąca i śmiertelnością wynoszącą 1 miesiąc 23,8% (10). Poziom β-HCG w surowicy może być stosowany jako dobry wskaźnik diagnozy, rokowania i efektu terapeutycznego. Rak kosmówki u kobiet jest wrażliwy na chemioterapię, a schemat EMA/CO jest pierwszym wyborem (3). Cisplatyna, etopozyd i bleomycyna mogą być stosowane u pacjentów ze składnikami nowotworowymi komórek zarodkowych (11). Paklitaksel, izofosfamid, fosfoadenamina, środki platynowe i epirubicyna mogą być wybrane do terapii drugiego rzutu (12,13). Obecnie nie ma standardowego schematu chemioterapii dla pierwotnego raka kosmówkowego u mężczyzn, a schematy chemioterapii o wysokiej intensywności wspólne dla żeńskiego raka kosmówkowego są zwykle stosowane. Jednakże, jak zaobserwowano w tych dwóch przypadkach, męski pierwotny rak kosmówki jest niewrażliwy na samą chemioterapię. Ponieważ nie zidentyfikowano jeszcze żadnego docelowego genu sterującego u samców pierwotnego raka kosmówkowego, klinicyści powinni zbadać inne metody na podstawie tradycyjnej chemioterapii w celu poprawy skuteczności i rokowania, takie jak chemioterapia połączona z bewacyzumabem lub przeciwciałami monoklonalnymi PD-1/PD-L1.

Pembrolizumab jest silnym, wysoce selektywnym, w pełni ludzkim inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego IgG4 anty-PD-1, który może aktywować komórki T do zabijania komórek nowotworowych poprzez blokowanie wiązania receptora PD-1 z PD-L1/2. Badania potwierdziły jego skuteczność w kilku zaawansowanych nowotworach, a ekspresja PD-L1 jest uważana za ważny biomarker do przewidywania skuteczności (14,15). Badania wykazały, że ekspresja PD-L1 jest znacznie wyższa w raku kosmówkowym niż w raku zarodkowym, spermatocytomie i innych typach pozagonadalnych guzów zarodkowych, a jej zwiększona ekspresja jest związana ze złym rokowaniem (16). Wcześniej zgłaszano żeńskiego raka kosmówkowego leczonego pembrolizumabem, w którym pacjent uzyskał całkowitą odpowiedź biochemiczną (17). Dodatkowo, badania przedkliniczne wykazały, że chemioterapia wzmacnia przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną poprzez podwyższanie antygenów nowotworowych, indukowanie dojrzewania komórek dendrytycznych i hamowanie regulatorowych komórek T (18), co sugeruje, że Pembrolizumab w połączeniu z chemioterapią może być obiecującą opcją. Jednak zachorowalność na pierwotnego raka kosmówkowego u mężczyzn jest bardzo niska, co utrudnia przeprowadzenie badań klinicznych na dużą skalę w celu wybrania optymalnej populacji do leczenia pembrolizumabem. W innych nowotworach wykazano, że ekspresja PD-L1 na komórkach nowotworowych, obciążenie mutacją guza (TMB) i wysoka niestabilność mikrosatelitów (MSI-H) są biomarkerami przewidującymi skuteczność pembrolizumabu (19). Szkoda było, że nie wykryliśmy TMB i MSI u naszego drugiego pacjenta, więc nie było wiadomo, czy te dwa wskaźniki miały skuteczność prognostyczną w pierwotnym raku kosmówkowym u mężczyzn. W przypadku tej rzadkiej choroby możemy odnosić się tylko do innych nowotworów złośliwych przy wyborze optymalnej populacji, a lekarze mogą próbować wykryć status TMB lub msi, gdy pacjent miał negatywną ekspresję PD-L1 na komórkach nowotworowych. Ważne jest również, aby pamiętać, że dramatyczna skuteczność pembrolizumabu często towarzyszą działania niepożądane. Mimo że tolerancja i bezpieczeństwo naszego drugiego pacjenta były ogólnie dobre, powszechnie donoszono, że pembrolizumab może powodować ciężkie lub śmiertelne działania niepożądane związane z odpornością, takie jak kardiotoksyczność, zapalenie płuc i toksyczność neurologiczna (20), a wczesne rozpoznanie i postępowanie ma kluczowe znaczenie dla poprawy wyników leczenia pacjentów. Ekspresja PD-L1 u naszego drugiego pacjenta wynosiła 40%, co skłoniło do podania pembrolizumabu. Po 6 cyklach chemioterapii w połączeniu z pembrolizumabem pacjent uzyskał obrazowanie i pełną odpowiedź biochemiczną. Pembrolizumab był następnie stosowany w leczeniu podtrzymującym i nie stwierdzono nawrotów. W związku z tym Pembrolizumab dodatkowo wykazał swój potencjał jako nowa opcja leczenia opornego na leczenie pierwotnego raka kosmówkowego u mężczyzn.

wnioski

obecnie nie ma standardowego leczenia pierwotnego raka kosmówkowego u mężczyzn. Z powodzeniem leczyliśmy opornego na leczenie pierwotnego raka kosmówkowego męskiego pembrolizumabem w połączeniu z chemioterapią. Może to być nowa opcja leczenia tej choroby i sugeruje, że ekspresja PD-L1 jest ważna. Jednakże dalsze badania są uzasadnione w celu dostarczenia dowodów na obecność pembrolizumabu w leczeniu tej rzadkiej choroby.

Podziękowania

Dofinansowanie: Brak.

przypis

Autorzy nie mają żadnych konfliktów interesów do zadeklarowania.

oświadczenie etyczne: autorzy są odpowiedzialni za wszystkie aspekty pracy, zapewniając, że pytania związane z dokładnością lub integralnością jakiejkolwiek części pracy są odpowiednio badane i rozwiązywane. Pacjent uzyskał pisemną, świadomą zgodę na publikację manuskryptu i towarzyszących mu obrazów.

Oświadczenie o otwartym dostępie: jest to artykuł o otwartym dostępie rozpowszechniany zgodnie z międzynarodową licencją Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), która zezwala na niekomercyjną replikację i dystrybucję artykułu z zastrzeżeniem, że nie są dokonywane żadne zmiany ani zmiany, a oryginalna praca jest odpowiednio cytowana (w tym linki do formalnej publikacji za pośrednictwem odpowiedniego DOI i licencji). Zobacz: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

1. Seckl MJ, Fisher RA, Salerno G, et al. Choriocarcinoma and partial hydatidiform moles. Lancet 2000; 356: 36-9.
2. Analiza kliniczna 13 mężczyzn z pierwotnym rakiem kosmówkowym i przegląd literatury. Onco Targets Ther 2014; 7: 1135-41.
3. Lu WG, Ye F, Shen YM i in. Chemioterapia EMA-CO w trofoblastycznej neoplazji ciążowej wysokiego ryzyka: analiza kliniczna 54 pacjentów. Int J Gynecol Cancer 2008;18: 357-62.
4. Amikura T, Aoki Y, Banzai C, et al. Przerzutowy rak kosmówkowy skutecznie leczony paklitakselem i karboplatyną po śródmiąższowej chorobie płuc wywołanej przez EMA-CO. Gynecol Oncol 2006;102: 573-5.
5. Riley DS, Barber MS, Kienle GS i in. Care 2013 wyjaśnienia i opracowania: wytyczne dotyczące sprawozdawczości w przypadku raportów. J Clin Epidemiol 2017; 89: 218-35.
6. Analiza kliniczna 13 mężczyzn z pierwotnym rakiem kosmówkowym i przegląd literatury. Onco Targets Ther 2014; 7: 1135-41.
7. Gaude GS, Patil P, Malur PR, et al. Pierwotny śródpiersia. South Asian J Cancer 2013;2: 79
8. Vegh GL, Szigetvari I, Soltesz I i in. Pierwotne płucne choriocarcinoma: opis przypadku. J Reprod Med 2008; 53: 369-72.
9. Snoj Z. Kocijiancic, Skof E. Primary pulmonary choriocarcinoma. Radiol Oncol 2016;51:1-7.
10. Yokoi K, Tanaka N, Furukawa K, et al. Male choriocarcinoma with metastasis to the jejunum: a case report and review of the literature. J Nippon Med Sch 2008; 75: 116-21.
11. Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C, et al. Chemioterapia wysokodawkowa pierwszego rzutu w porównaniu ze standardową chemioterapią PEB / VIP u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami z komórek zarodkowych: analiza wielowymiarowa i dopasowana. J Clin Oncol 1999;17: 3450-6.
12. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al. Połączenie paklitakselu, ifosfamidu i cisplatyny jest skuteczną terapią drugiego rzutu u pacjentów z nawrotowymi guzami zarodkowymi jąder. J Clin Oncol 2005;23: 6549-55.
13. Bedano PM, Brames MJ, Williams SD, et al. Badanie II Fazy cisplatyny i epirubicyny ratuje chemioterapię w opornych guzach zarodkowych. J Clin Oncol 2006;24:5403-7.
14. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab kontra Ipilimumab w zaawansowanym czerniaku. N Engl J Med 2015; 372: 2521-32.
15. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab w porównaniu z docetakselem w uprzednio leczonym, PD-L1-dodatnim, zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (KEYNOTE-010): randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne. Lancet 2016;387: 1540-50.
16. Cierna Z, mojego M, Miskovska V, et al. Wartość prognostyczna receptora programowanej śmierci-1 (PD-1) i jego ligandu 1 (PD-L1) w guzach zarodkowych jądra. Ann Oncol 2016; 27: 300-5.
17. Całkowita odpowiedź serologiczna na Pembrolizumab u kobiety z opornym na chemioterapię przerzutowym rakiem Kosmówkowym. J Clin Oncol 2017; 35: 3172-4.
18. Santabarbara G, Maione P, Rossi A, et al. Nowatorska immunoterapia w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc. Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9: 1571-81.
19. Gelsomino F, Lamberti G, Parisi C, et al. The evolving landscape of immunotherapy in small-cell lung cancer: a focus on predictive biomarkers. Leczenie Raka Rev 2019; 79: 101887.
20. Śmiertelne skutki toksyczne związane z inhibitorami punktów kontroli immunologicznej: przegląd systematyczny i metaanaliza. JAMA Oncol 2018; 4: 1721-8.