ocena testu supresji klonidyny w diagnostyce phaeochromocytoma
u większości pacjentów z typowymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi phaeochromocytoma wykazanie znacznie zwiększonego poziomu katecholamin w osoczu lub moczu i ich metabolitów silnie sugeruje obecność phaeochromocytoma. Dowody wskazują, że w przypadku braku warunków, które mogą powodować znaczny stres, noradrenalina w osoczu plus adrenalina >11.82 nmol l–1 (2000 ng l–1) jest diagnostycznym guzem chromochłonnym.9, 13 sześciu z 15 pacjentów z guzem chromochłonnym spełniło to kryterium, podczas gdy 41 pacjentów bez guzka chromochłonnego nie spełniło tego kryterium.
gdy badania biochemiczne są niejednoznaczne, konieczne jest odróżnienie pacjentów z granicznym wzrostem katecholamin od pacjentów z guzem chromochłonnym. Przed zastosowaniem dodatkowych badań należy rozważyć możliwe przyczyny fałszywie dodatnich wyników i zostało to zakończone w naszej kohorcie. Niektóre stany kliniczne mogą zwiększać zarówno stężenie katecholamin w osoczu, jak i w moczu oraz ich metabolitów do poziomu Zwykle obserwowanego w guzie chromochłonnym. Należą do nich ostre odstawienie klonidyny, ostre odstawienie alkoholu, leczenie rozszerzające naczynia krwionośne hydralazyną lub minoksydylem, ostre niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego, ostry wypadek naczyniowy w mózgu, nadużywanie kokainy, kwasica, hipoglikemia, niedociśnienie w wstrząsie i ciężka zastoinowa niewydolność serca.8 dieta może również przyczynić się do fałszywie dodatniego wyniku. Na przykład kwas kawowy, katechol znajdujący się w kawie, jest znany z zakłócania testów katecholamin w osoczu.Efekt ten został wyeliminowany u naszych pacjentów, ponieważ osoby poddawane badaniom były na czczo przez noc.
badania biochemiczne na phaeochromocytoma powinny być najlepiej przeprowadzone po odstawieniu leków, o których wiadomo, że zwiększają poziom katecholamin i ich metabolitów lub zakłócają bezpośrednio analizy biochemiczne. Leki przeciwdepresyjne zmieniają wrażliwość na autoreceptor alfa-2-imidazolu, eliminując hamujące działanie klonidyny7, podczas gdy leki beta-adrenolityczne mogą hamować metabolizm wolnej noradrenaliny, a tym samym powodować fałszywie dodatnie wyniki.15 Eisenhofer et al.6 stwierdzono, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i fenoksybenzamina stanowią 44-45% fałszywie dodatniego zwiększenia stężenia noradrenaliny w osoczu i moczu.
kiedy zastosowaliśmy kryterium 2 (osocze noradrenaliny plus adrenalina > 2,96 nmol l-1 po 3 h), były dwa wyniki fałszywie dodatnie. U pierwszego pacjenta nie było wyraźnego wyjaśnienia tego wyniku. Był to 46-letni mężczyzna z 2-letnią historią nadciśnienia tętniczego słabo kontrolowanego trzema lekami przeciwnadciśnieniowymi. Prześwietlenie klatki piersiowej wykazało prawą masę hilarową, która okazała się sarkoidalna. Tomografia komputerowa nie wykazała masy nadnerczy, a po 10 latach obserwacji nie stwierdzono guzów chromochłonnych. Drugim pacjentem z wynikiem fałszywie dodatnim był 58-letni mężczyzna z cukrzycą typu II, nadciśnieniem tętniczym i poceniem się w wywiadzie. Nadal przyjmował reboksetynę, inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny, przed i podczas testu supresji klonidyny. Nie poinformował nas o tym na żadnym etapie. Brzuszna tomografia komputerowa nie wykazała phaeochromocytoma. Jest pod ciągłym przeglądem w klinice diabetyków, a ciśnienie krwi zostało dobrze kontrolowane przez trzy leki przeciwnadciśnieniowe.
należy zauważyć, że rodzaj katecholaminy wydzielanej przez nowotwór może wpływać na dokładność testu klonidyny. Guzy wydzielające głównie adrenalinę mogą prowadzić do fałszywie ujemnych wyników, jeśli rozpoznanie opiera się wyłącznie na poziomie noradrenaliny w osoczu. Jest to potwierdzone w naszej serii. Po zastosowaniu dopracowanego kryterium Bravo, wykorzystującego zarówno adrenalinę, jak i noradrenalinę, zwiększa się wrażliwość. Tylko jeden pacjent miał guz wydzielający głównie adrenalinę, który mógł zostać pominięty, gdyby podczas testu nie mierzono adrenaliny. Podobnie, pacjenci z wyjątkowo rzadkimi nowotworami, które wydzielają tylko dopaminę, z których większość ma charakter złośliwy, nie odniosą korzyści z testów supresji klonidyny.Tylko znaczne zwiększenie stężenia dopaminy w osoczu może zidentyfikować te nowotwory. Nowotwory, które nie wydzielają głównie noradrenaliny, są bardziej powszechne u osób z dziedziczną podstawą genetyczną. W naszej serii jeden pacjent miał MEN-2B, a drugi nerwiakowłókniakowatość. W obu tych przypadkach guzy wydzielały głównie noradrenalinę.
teoretycznie może wystąpić fałszywie ujemny wynik, jeśli guz ma przerywaną aktywność wydzielniczą, ponieważ pomiar katecholamin w osoczu w różnych punktach czasowych może odnosić się do różnych stanów aktywności biochemicznej.8 nasza seria pokazała, że nie stanowi to większego problemu. Jeśli tak się stanie, problem może zostać przezwyciężony przez pomiar poziomu metabolitów katecholamin, metanefryny. Są one stale wytwarzane w wyniku działania katecholo-o-metylotransferazy na katecholaminy wyciekające z zapasów w komórkach nowotworowych, a zatem wykazują bardziej konsekwentny wzrost powyżej normy u pacjentów z guzem chromochłonnym niż katecholaminy osocza, co czyni je bardziej wiarygodnym testem w tych okolicznościach.17, 18, 19, 20 istnieje jednak nadal możliwość fałszywie dodatnich wyników, w których poziomy metabolitów są powyżej górnej granicy normy, ale nie na tyle wysokie, aby definitywnie zdiagnozować phaeochromocytoma. Eisenhofer et al.6 wykazały, że w takich przypadkach testy supresji klonidyny połączone z pomiarem metanefryny w osoczu mogą odróżnić wyniki prawdziwe od fałszywie dodatnich. W grupie 48 pacjentów z guzem chromochłonnym, U 16 pacjentów poddanych testom klonidyny stwierdzono prawidłowy poziom lub zmniejszenie stężenia noradrenaliny po klonidynie. Natomiast poziom noradrenaliny w osoczu pozostał podwyższony u wszystkich, ale u dwóch pacjentów. Konieczne są dalsze badania z użyciem metanefryny podczas badania klonidyny i jest to krok, który sami podejmujemy. Obecnie w nowej serii porównujemy czułość i swoistość pomiarów podstawowych i 3 h po klonidynowych katecholamin osocza oraz metanefryn osocza. Badanie to powinno dostarczyć nowych danych, na podstawie których jest bardziej odpowiedni test.
Oceniano przydatność kliniczną łączenia testów supresji klonidyny i prowokacji glukagonu. W przypadku ujemnego wyniku zarówno badań glukagonu, jak i klonidyny rozpoznanie phaeochromocytoma jest mało prawdopodobne. Testy na glukagon należy jednak wykonać u starannie wybranych pacjentów ze względu na jego potencjalnie niebezpieczne działanie.21, 22 W serii Grossmana test supresji klonidyny charakteryzował się wysoką czułością (97%), ale niską swoistością (67%), podczas gdy test glukagonu miał niską czułość (81%), ale wysoką swoistość (100%).Niewykluczone, że niska swoistość testu klonidynowego w ich serii była związana z wykonaniem testu u pacjentów z niższym spoczynkowym poziomem katecholamin, a ich ważne badanie może mieć największe znaczenie w badaniu przesiewowym pacjentów z mutacjami genowymi związanymi z guzami chromochłonnymi. Często guzy te są stosunkowo ciche.
w naszej analizie trzech opartych na literaturze kryteriów pozytywnego testu supresji klonidyny (Tabela 2) wyraźnie wykazaliśmy, że stosując kryterium 2 (noradrenalina w osoczu plus adrenalina > 2.Nmol l–1 W 3 h po podaniu klonidyny lub noradrenalina w osoczu z adrenaliną >11, 82 nmol l-1) dała najlepszą dokładność diagnostyczną z czułością 93% i swoistością 95%. Dokładność diagnostyczna wykorzystująca to kryterium uległaby dalszej poprawie, gdyby pacjent przyjmujący leki przeciwdepresyjne został usunięty z analizy, uzyskując Czułość 100% i swoistość 98%.
podsumowując, w naszym regionalnym centrum endokrynologicznym odkryliśmy, że w starannie kontrolowanych warunkach i przy użyciu kryteriów opartych na bezwzględnym poziomie noradrenaliny plus adrenalina 3 godziny po podaniu leku zgodnie z Bravo i wsp., test supresji klonidyny był zarówno bezpieczny, jak i dokładny w badaniach skierowanych do nas pacjentów z klinicznie podejrzewanym guzem chromochłonnym i / lub z nieprawidłowymi katecholaminami w moczu. Wymagane są dalsze badania testu klonidyny z wykorzystaniem pomiarów metabolitów osocza i porównanie ich z wolnymi katecholaminami byłoby cenne.
