Oros metylofenidat (Concerta) w leczeniu dzieci i dorosłych z ADHD

wprowadzenie

dział usług farmaceutycznych (PSD) poprosił o aktualizację przeglądu inicjatywy terapeutycznej Concerta (OROS MPH) w leczeniu dzieci i dorosłych z ADHD w 2006 roku. Raport z 2006 r. zawierał przegląd systematyczny u dzieci i młodzieży z ADHD. Ostatnie przedłożenie zawiera dodatkowe nowe informacje dotyczące dzieci i młodzieży, a także dodatkowe nowe wskazania do leczenia dorosłych pacjentów z ADHD.

Lek

Oros metylofenidat jest stymulantem ośrodkowego układu nerwowego i substancją kontrolowaną zgodnie z harmonogramem II. technologia dostarczania OROS zapewnia mieszaninę natychmiastowego i opóźnionego uwalniania. W ciągu 1 godziny stężenie MPH w osoczu osiąga początkowy poziom plateau, po którym następuje stopniowy wzrost w ciągu następnych 5 do 9 godzin. Zalecana dawka wynosi 18-54 mg raz na dobę rano. Maksymalna zalecana dawka u dzieci i młodzieży wynosi 54 mg/dobę, a u dorosłych 72 mg / dobę.

ADHD

ADHD zwykle rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie i może utrzymywać się w wieku dorosłym, chociaż istnieje zależny od wieku spadek objawów. Diagnoza jest bardziej powszechne u chłopców niż dziewcząt. Wiele genów jest zaangażowanych w patogenezę, a także przeciwności psychospołeczne. Do chorób współistniejących należą: zaburzenie buntu/zaburzenia zachowania, zaburzenia lękowe, zaburzenia afektywne i zaburzenia uczenia się, które mogą wpływać zarówno na diagnozę, jak i odpowiedź na leczenie.

obecne standardy leczenia

leczenie farmakologiczne powinno być włączone do programu obejmującego zmiany środowiskowe i behawioralne. Objawy docelowe są zindywidualizowane, a także optymalne dawki i odstępy między dawkami. Leki obejmują metylofenidat, amfetaminę i atomoksetynę.

pytania badawcze

1. czy w podwójnie ślepych randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych OROS-MPH zapewnia znaczącą przewagę terapeutyczną pod względem śmiertelności lub zachorowalności, długoterminowego rozwoju i krótkoterminowego zachowania (tj. wyniki w porównaniu do innych zatwierdzonych leków w leczeniu ADHD u pacjentów w wieku 6 lat lub starszych, w tym dorosłych (19 do 65 lat)?
2. czy są jakieś nowe dowody oceniające długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo Concerta?
3. czy istnieją jakieś dane oceniające potencjał nadużywania i/lub przekierowania produktu Concerta w porównaniu z innymi preparatami metylofenidatu?

zasady oceny: Włączone badania są podwójnie ślepymi randomizowanymi kontrolowanymi badaniami klinicznymi (rcts) u pacjentów w wieku 6 lat lub starszych z rozpoznaniem ADHD i porównującymi postać metylofenidatu Oros z innymi długo lub krótko działającymi preparatami MPH lub inną standardową terapią (amfetamina lub atomoksetyna) dostępnymi w Kanadzie.

Preparaty metylofenidatu dostępne w Kanadzie to tabletki o krótkim działaniu lub “o natychmiastowym uwalnianiu”: Ritalin i leki generyczne: PMS-metylofenidat i Apo-metylofenidat; tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Ritalin SR; kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu: Bifentyna. Preparaty amfetaminy dostępne w Kanadzie to krótko działające lub” o natychmiastowym uwalnianiu ” tabletki: Deksedryna; spansule o przedłużonym uwalnianiu: Spansule Dexedryny; i kapsułki dekstroamfetaminy o przedłużonym uwalnianiu: Adderall XR. Strattera (atomoksetyna)jest długo działającym, nie stymulującym.

przewaga terapeutyczna będzie oceniana zgodnie z następującą hierarchią wyników zdrowotnych-śmiertelność z dowolnej przyczyny; poważne zdarzenia niepożądane (SAE); długoterminowe wyniki rozwojowe( np. osiągnięcia naukowe); wycofanie z powodu zdarzeń niepożądanych (WDAEs); krótkoterminowe wyniki behawioralne i akademickie lub Wyniki pracy z wykorzystaniem opublikowanych i zatwierdzonych kryteriów; jakość życia (QoL) mierzona za pomocą zatwierdzonych wskaźników; zdarzenia niepożądane (w tym zahamowanie apetytu, utrata masy ciała, bezsenność, objawy neuropsychiatryczne).

strategia i wyniki wyszukiwania: Medline (1966-24 października 2008), EMBASE (1988-24 października 2008), Cochrane Database of Systematic Reviews i Cochrane Central Registry of Clinical Studies (do 24 października 2008) zostały przeszukane w celu zidentyfikowania odpowiednich badań.

wyniki

11 podwójnie ślepych RCT spełniało kryteria włączenia, z czego 8 RCT było u dzieci i młodzieży, a 3 u dorosłych.

przegląd RCTs u dzieci (6-12 lat)

Publikacja i czas trwania badania	projekt badania	pacjenci	interwencje
Wolraich 2001 28 dni	Multi-Center double blind, parallel group Laboratory classroom and normal classroom	ADHD DSM IV MPH responders N = 312	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Pelham 2001 3 tygodnie każdy zabieg 7 dni	Double blind, 3-way crossover próba laboratorium i zwykła Klasa	ADHD DSM IV mph N = 70	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Swanson 2003 3 tygodnie każde leczenie 7 dni	podwójnie ślepa, trójdrożna próba krzyżowa laboratorium i zwykła Klasa	ADHD DSM IV mph respondenci N = 64	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo

przegląd RCTs u dzieci i młodzieży (6-16 lat)

Publikacja próbna i czas trwania	projekt badania	pacjenci	interwencje
Stein 2003 4 tygodnie każdy zabieg 7 dni	wymuszone miareczkowanie krzyżowe ustawienie ambulatoryjne (nie laboratorium w klasie) nauczyciele oceniali odpowiedź na leczenie w szkole	ADHD DSM IV 5YR 11mo do 16 70% nieleczonych stymulantów N = 47	Oros MPH 18-54 mg Placebo
Newcorn 2008 6 tygodni (faza 1) + 6 tygodni DB, pojedyncze leczenie (Faza 2)	podwójnie ślepa Non-inferiority badanie ustawienie ambulatoryjne (nie laboratorium w klasie)	ADHD DSM-IV kryteria i potwierdzone przez K-SADS-PL N = 516	lub-MPH (18 do 54MG) ATX (0,8 do 1.8 mg / kg mc. / dobę) Placebo

przegląd RCT u młodzieży (13-18 lat)

Publikacja i czas trwania badania	projekt badania	pacjenci	interwencje
Wilens 2006 2 tygodnie DB RCT Faza	Grupa równoległa, kontrolowana placebo zwykłe środowisko	ADHD DSM IV 13-18 lat odpowiedź na MPH N = 220	Oros MPH 18-72 mg Placebo

przegląd RCTs u dorosłych (18 do 65 lat)

Publikacja i czas trwania badania	projekt badania	pacjenci	interwencje
Biederman 2006 6 tydzień	podwójnie ślepa, Grupa równoległa zwykłe środowisko	ADHD DSM IV 19-60 lat N = 149	Oros MPH 36-72 mg Placebo
Reimherr 2007 4 tygodnie, cross-over, następnie 4 wk	podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie cross-over ustawienie ambulatoryjne	Dorośli w wieku od 18 do 65 lat z ADHD według kryteriów DSM-IV-TR N = 43	OROS MPH (18 mg, do max. dostosowanie dawki 9 mg co 2 do 3 dni w zależności od odpowiedzi & tolerancja
okres wymywania Medori 2008 do 4 tygodni na początku badania, a następnie 5-tygodniowe leczenie DB	podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie o różnym zakresie dawek ustawienie ambulatoryjne	Dorośli w wieku od 18 do 65 lat z ADHD według kryteriów DSM-IV i potwierdzone wywiadem diagnostycznym ADHD u dorosłych Connersa N=401	OROS MPH w 3 stałych dawkach: Placebo

dzieci (6-12 lat)

zidentyfikowano pięć DB RCT. W trzech badaniach porównano Oros MPH z aktywnym komparatorem IR mph dostępnym w Kanadzie. Dwa RCT porównały OROS MPH do Metadate CD i MPH patch, które nie są dostępne w Kanadzie.

do oceny krytycznej włączono wszystkich trzech pacjentów odpowiadających na MPH (N = 446) i porównano Oros MPH 18 do 54 mg raz na dobę z IR MPH trzy razy na dobę lub placebo przez okres od 1 do 4 tygodni (Wolraich 2001, Pelham 2001 i Swanson 2003). Podsumowując, Oros MPH nie zapewniał istotnej przewagi terapeutycznej lub wada w porównaniu z IR MPH.

dzieci i młodzież (6-16 lat)

zidentyfikowano dwa DB RCT, z których jedno badanie Stein 2003 nie obejmowało grupy leczonej czynnie.

w badaniu Newcorn 2008 randomizowano 516 uczestników, którzy nie byli wcześniej leczeni stymulantami lub reagowali na stymulanty i porównywano Oros MPH z atomoksetyną przez okres 6 tygodni. Badanie było zdolne (90%) do deklarowania marginesu równoważności do 15% w odsetkach odpowiedzi na ADHD RS pomiędzy grupami leczonymi Oros MPH i ATX. Pierwszorzędowy wynik “odpowiedź” zdefiniowano jako zmniejszenie całkowitej skali oceny ADHD w 6. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych o 40% lub więcej. Oros-MPH wykazywał znaczną poprawę wskaźnika odpowiedzi w porównaniu z Atomoksetyną (56% vs.45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). Istnieje tendencja na korzyść MPH, ponieważ to badanie wykluczyło pacjentów ze zwiększonym ryzykiem złej odpowiedzi lub tolerancji metylofenidatu. Statystycznie istotną poprawę odnotowano w średniej ADHD-RS-IV wynik o 2,5 punktu, resuscytacja-r wynik o 2,4 punktu , CGI-s wynik o 0.3 punkty i wynik QOL za pomocą kwestionariusza Zdrowia Dziecka o 2,4 (zakres wyników CHQ wynosi od 0 do 100 w 11 domenach zdrowia) w porównaniu z atomoksetyną. Kliniczne znaczenie tych statystycznie istotnych zmian nie jest znane. Częstość występowania każdego zgłoszenia bezsenności była znacząco zwiększona w grupie Oros MPH w porównaniu z atomoksetyną (ARI=6%, NNH=17), a senność była znacząco zmniejszona (ARR=4%, NNT=25).

młodzież (13-18 lat)

nie stwierdzono aktywnego leku porównawczego RCT. Jedna równoległa Grupa DB RCT (Wilens 2006) randomizowała pacjentów z odpowiedzią 220 MPH na 2 tygodnie leczenia DB z Oros MPH w porównaniu z placebo po 4-tygodniowej otwartej fazie doboru dawki.

Dorośli (w wieku od 18 do 65 lat)

u dorosłych pacjentów z ADHD nie stwierdzono DB RCT w porównaniu z innymi preparatami MPH lub innymi czynnymi preparatami porównawczymi. 3 DB RCTs u 593 dorosłych pacjentów z ADHD, u których zdiagnozowano kryteria DSM-IV, porównywano Oros MPH z placebo przez okres od 4 do 6 tygodni. We wszystkich trzech badaniach odnotowano statystycznie istotną poprawę wyników w ADHD w porównaniu z placebo, której znaczenie kliniczne nie jest znane. Odnotowano znaczny wzrost liczby zdarzeń niepożądanych w porównaniu z placebo. Wycofywanie leku z powodu działań niepożądanych zgłaszano w 2 z 3 badań i stwierdzono znamienne zwiększenie częstości występowania Oros MPH od 18 do 72 mg w porównaniu z placebo

krytyczne problemy z oceną aktywnych badań porównawczych

u dzieci w wieku od 6 do 16 lat w badaniach porównujących Oros MPH vs. IR MPH miały niewielką wielkość próby, były krótkotrwałe (od 1 do 4 tygodni) i obejmowały pacjentów z odpowiedzią na MPH. Ponadto wysokie ścieranie w badaniu trwającym 4 tygodnie ogranicza interpretację skuteczności i działań niepożądanych. W jedynym innym aktywnym badaniu porównawczym u dzieci i młodzieży porównującym Oros MPH z Atomoksetyną, znaczący wzrost wskaźnika odpowiedzi w całkowitej skali ADHD-RS może być spowodowany odchyleniem na korzyść MPH wprowadzonym przez wykluczenie pacjentów ze zwiększonym ryzykiem słabej odpowiedzi lub tolerancji na metylofenidat. Kliniczne znaczenie statystycznie znamiennej średniej zmiany w ADHD-RS-IV o 2,5 punktu, w resuscytacji-r o 2,4 punktu i w wyniku CGI – s o 0,3 punktu nie jest znane. 16% do 23% pacjentów wycofało się z pierwszej fazy badania.

we wszystkich RCT spełniających kryteria włączenia ponieważ zewnętrzna powłoka Concerta nie rozpuszcza się, gdy porusza się przez przewód pokarmowy i jest wydalana z kałem, może to wpłynąć na ważność Oślepiania dla pacjenta i prawdopodobnie klinicysty.

” czy są jakieś nowe dowody oceniające długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo Concerta?”

dwa długoterminowe otwarte badania z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 6-16 lat wykazały zwiększoną częstość występowania niektórych działań niepożądanych związanych z MPH Oros. Tylko 53% pacjentów (N=56) ukończyło 12-miesięczne badanie (Hoare 2005). W 24-miesięcznym badaniu (Wilens 2005) 69% (N=282) pacjentów zgłaszało zdarzenia niepożądane prawdopodobnie lub prawdopodobnie związane z Oros MPH, z których najczęstszym był ból głowy u 30% pacjentów (N=123). Tiki były główną przyczyną wczesnego przerwania badania i były zgłaszane u 10% pacjentów. (n=40).

w badaniu obserwacyjnym (Stein 2003) odnotowano bóle głowy (11%), bezsenność (6,6%) i nerwowość (5,1%) jako pojawiające się zdarzenia niepożądane u dorosłych z ADHD leczonych metylofenidatem. Tylko 60% dorosłych było obserwowanych do 9 miesięcy.

mały retrospektywny przegląd 11 dorosłych z narkolepsją, którzy przez 5 lat lub dłużej przyjmowali duże dawki metylofenidatu (> 100 mg na dobę) zgłaszali objawy psychotyczne (1 osoba), halucynacje i urojenia prześladowcze (1 osoba) i omamy hipnogogiczne (1 osoba). Sześciu pacjentów spełniło kryteria DSM-III-R dotyczące dystymii lub poważnej depresji. Udział współistniejących chorób w zgłaszanych zdarzeniach był niejasny z przeglądu Godfreya.

Jeden przegląd systematyczny (Godfrey 2008) udokumentował brak opublikowanych informacji na temat długoterminowego bezpieczeństwa stosowania metyfenidatu u dorosłych z ADHD został zweryfikowany, skrytykowany i podsumowany. Obejmowały one doniesienia dotyczące 881 osób dorosłych w 26 badaniach kontrolowanych placebo. Chociaż nie zgłoszono żadnych poważnych (zagrażających życiu lub nieodwracalnych) działań niepożądanych, włączone badania mają oczywiste ograniczenia i nie zostały ocenione pod kątem ryzyka stronniczości. Największym ograniczeniem oceny bezpieczeństwa był czas trwania włączonych badań. Siedemnaście badań trwało od 3 do 6 tygodni, a najdłuższe – 12 tygodni. Godfrey stwierdził, że zidentyfikowano niewiele informacji na temat długoterminowego bezpieczeństwa, ale liczba poważnych zdarzeń niepożądanych zgłoszonych organom regulacyjnym jest niewielka.

” Czy istnieją jakieś dane oceniające potencjał nadużywania i/lub przekierowania produktu Concerta w porównaniu z innymi preparatami metylofenidatu?”

farmakologiczne uzależnienie od leku rozwija się w wyniku stosunkowo ciągłego narażenia. W związku z tym, podczas gdy długo działający preparat może potencjalnie być mniej skłonny do wywoływania euforii zależnej od stężenia lub zależnej od prędkości stężenia, nie należy oczekiwać, że będzie wytwarzał mniejszą zależność niż jego krótszy odpowiednik.

nie można oczekiwać, że formulacja metylofenidatu Oros wyeliminuje zdolność odbiorców recept do nadużywania leku do celów pozamedycznych. Prawdziwego występowania nadużywania i / lub uzależnienia w porównaniu z metylofenidatem IR nie można ustalić na podstawie kontrolowanych badań klinicznych ani na podstawie właściwości farmakokinetycznych obu preparatów, gdy są one stosowane zgodnie z przeznaczeniem na receptę.

w porównaniu z krótko działającą MPH lub dekstroamfetaminą (podawaną dwa lub trzy razy na dobę) jest prawdopodobnie mniej narkotyków, ponieważ zewnętrzna powłoka Concerta jest nieprzenikniona do żucia i nawet jeśli ktoś złamie formułę, wewnętrzna zawartość jest substancją podobną do pasty, więc mniej nadaje się do podawania do nosa.

wnioski

dzieci i młodzież

1. nie ma DB, RCT dłuższych niż 6 tygodni, które oceniałyby Oros MPH w ADHD u dzieci i młodzieży.
2. nie ma DB RCT, które porównują Oros MPH do innych długo działających psychostymulantów dostępnych w Kanadzie (np. Ritalin SR, Adderall XR).
3. trzy DB RCTs od 7 do 28 dni, u dzieci w wieku 6-12 lat, u których stwierdzono odpowiedź na MPH, stwierdzono, że Oros MPH miał podobną skuteczność i szkodliwość w porównaniu do ir MPH. Jednak ani wnioski dotyczące korzyści, ani szkody nie są uznawane za prawidłowe z powodu niekompletnego zgłoszenia uczestników badania ze wszystkich grup leczenia, w szczególności placebo.
4. nie ma aktywnych badań porównawczych z podwójnie ślepą randomizowaną grupą kontrolną u młodzieży.
5. jeden DBRCT obejmował 516 dzieci i młodzieży, które nie przyjmowały wcześniej środków pobudzających lub reagowały na środki pobudzające, i porównywał Oros MPH (18 do 54 mg) z atomoksetyną (0, 8 do 1, 8 mg/kg mc./dobę) lub placebo. Pierwszorzędowy wynik “odpowiedź” zdefiniowano jako zmniejszenie całkowitej skali oceny ADHD w 6. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych o 40% lub więcej. Oros-MPH wykazywał znaczną poprawę wskaźnika odpowiedzi w porównaniu z Atomoksetyną (56% vs.45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). Istnieje tendencja na korzyść MPH, ponieważ to badanie wykluczyło pacjentów ze zwiększonym ryzykiem złej odpowiedzi lub tolerancji metylofenidatu. W badaniu tym odnotowano również statystycznie istotną poprawę średniej liczby punktów w kilku ocenach ADHD w porównaniu z atomoksetyną znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Częstość występowania każdego zgłoszenia bezsenności była znacząco zwiększona w grupie Oros MPH w porównaniu z atomoksetyną (ARI=6%, NNH=17), a senność była znacząco zmniejszona (ARR=4%, NNT=25).

Dorośli

podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane badania nie porównują Oros MPH do IR MPH lub innych długo działających psychostymulantów dostępnych w Kanadzie (np. Ritalin SR, Adderall XR).

ogólnie

1. badania te są niewystarczające do oceny wpływu terapii na rozwój dzieci, wydolność czynnościową dorosłych lub poważne działania niepożądane.
2. Jeden przegląd systematyczny (Godfrey 2008) udokumentował brak opublikowanych informacji na temat bezpieczeństwa długoterminowego stosowania metylofenidatu u dorosłych i stwierdził, że zidentyfikowano niewiele informacji na temat bezpieczeństwa długoterminowego, ale liczba poważnych zdarzeń niepożądanych zgłoszonych organom regulacyjnym była niska.
3. nie można oczekiwać, że formulacja metylofenidatu Oros wyeliminuje zdolność odbiorców recept do nadużywania leku do celów pozamedycznych. Prawdziwego występowania nadużywania i / lub uzależnienia w porównaniu z metylofenidatem IR nie można ustalić na podstawie kontrolowanych badań klinicznych lub właściwości farmakokinetycznych obu preparatów, gdy są one stosowane zgodnie z przeznaczeniem na receptę. Prawdopodobnie jest mniej narkotyków i nadużywania w porównaniu z krótko działającą MPH lub dekstroamfetaminą, ponieważ zewnętrzna powłoka Concerta jest nieprzenikniona do żucia i nawet jeśli ktoś złamie formułę, wewnętrzna zawartość jest substancją podobną do pasty, więc mniej nadaje się do podawania do nosa.
4. wymagane są badania trwające dłużej, aby lepiej ocenić zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo oraz ocenić wpływ korzyści dla wygody pojedynczego codziennego schematu podawania.

1. Biederman J, Mick E, Surman C, Doyle R et al. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie metylofenidatu OROS u dorosłych z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej. Biological Psychiatry 2006; 59: 829-835.
2. Buitelaar JK, Montgomery SA, Zwieten-Boot BJ. Nadpobudliwość z deficytem uwagi: wytyczne do badania skuteczności interwencji farmakologicznej. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13(4): 297-304. Monografia Produktu Concerta. Wrzesień 2008.
3. diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych: DSM-IV-TR. IV edycja, Korekta tekstu. Washington: American Psychiatric Association; 2000.
4. Godfrey J. bezpieczeństwo terapeutycznego metylofenidatu u dorosłych: systematyczny przegląd dowodów. Journal of Psychopharmacology 2008; 00(00):1-12,.
5. Hoare P, Remschmidt, Medori R, Ettrich C et al. 12-miesięczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania OROS MPOH u dzieci i młodzieży z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej zmienionym na MPH. European Child and Adolescent Psychiatry 2005; 14: 305-309. Medori R, Ramos-Quiroga JA, Casas m, Kooij JJS et al. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie trzech stałych dawek metylofenidatu o przedłużonym uwalnianiu u osób dorosłych z zaburzeniami koncentracji/nadpobudliwością. Biological Psychiatry 2008; 63: 981-989.
6. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen AJ, Casat CD et al. Atomoksetyna i osmotycznie uwalniany metylofenidat do leczenia zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi: ostre porównanie i odpowiedź różnicowa. American Journal of Psychiatry 2008; 165: 721-730.
7. Raz dziennie concerta kontra trzy razy dziennie Methylphenidate w warunkach laboratoryjnych i naturalnych klasie. Pediatria 2001; 107: 105.
8. Reimherr FW, Williams ED, Strong RE, Mestas R et al. Podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, skrzyżowane badanie metylofenidatu o doustnym uwalnianiu osmotycznym u dorosłych z ADHD z oceną przeciwstawnych i emocjonalnych wymiarów zaburzenia. Journal of Clinical Psychiatry 2007; 68: 93-101.
9. Badanie odpowiedzi na dawkę metylofenidatu OROS u dzieci z zaburzeniami koncentracji/nadpobudliwości. Pediatria 2003; 112: 404.
10. Swanson J et al. Opracowanie nowego preparatu metylofenidatu raz na dobę do leczenia zaburzeń z deficytem uwagi/nadpobudliwością. Badania Proof-of-concept I proof-of-product. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 204.
11. Szatmari P, Offord DR, Boyle MH. Ontario Child Health Study: prewalence of attention deficit disorder with hyperactivity. J Psychol Psychiatria Dziecięca 1989; 30(2):219-30.
12. Amerykański komitet doradczy FDA przegląd danych AERS dla doświadczenia w zakresie bezpieczeństwa obrotu podczas terapii stymulującej: śmierć, nagła śmierć, Saes sercowo-naczyniowe (w tym udar mózgu) dokumenty informacyjne za luty 2006. www.FdaAdvisoryCommittee.com/FDC/Advisory_Committee /
13. Korzystaj z www.fda.Gov / cder
14. Wilens T, McBurnett K, Stein m, Lerner m et al. Leczenie ADHD za pomocą metylofenidatu raz na dobę OROS: końcowe wyniki długoterminowego badania otwartego. Journal of the Academy of Child and Adolescent Pyschiatry 2005; 44(10): 1015-1023.
15. Multisite kontrolowane badanie Oros MPH w leczeniu młodzieży z deficytem uwagi/nadpobudliwością. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: 82.
16. Wilens TE, Adler L, Adams J, Sgambati s et al. Niewłaściwe użycie i przekierowanie stymulantów przepisanych na ADHD: systematyczny przegląd literatury. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2008; 47(1): 22-31.
17. Wolraich ML i in. Randomizowane, kontrolowane badanie metylofenidatu OROS raz na dobę u dzieci z deficytem uwagi/nadpobudliwością. Pediatria 2001; 108, 883.