Pertuzumab, trastuzumab i docetaksel w leczeniu HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami (CLEOPATRA): wyniki końcowe badania z podwójnie ślepej próby, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania III fazy
: CLEOPATRA było badaniem III fazy porównującym skuteczność i bezpieczeństwo pertuzumabu, trastuzumabu i docetakselu z placebo, trastuzumabem i docetakselem u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami HER2-dodatnim. W analizie pierwotnej i kolejnych raportach, czas wolny od progresji choroby i całkowity czas przeżycia uległy istotnej poprawie w grupie otrzymującej pertuzumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Tutaj przedstawiamy analizę Kleopatry na koniec badania.
metody: było to podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badanie III fazy przeprowadzone w 204 ośrodkach w 25 krajach. Zakwalifikowane pacjentki były w wieku 18 lat lub starsze, miały HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami, nie otrzymywały wcześniej chemioterapii ani leczenia biologicznego z powodu choroby z przerzutami i miały status sprawności wschodniej grupy onkologicznej 0 LUB 1. Wszystkie badane leki podawano dożylnie, co 3 tygodnie. Pacjenci zostali przydzieleni do grupy otrzymującej pertuzumab lub placebo w dawce nasycającej 840 mg, a następnie 420 mg; oraz trastuzumab w dawce nasycającej 8 mg / kg mc., a następnie 6 mg/kg mc.; i docetaksel w dawce 75 mg/m2 pc., zwiększającej się do 100 mg/m2 pc., jeśli jest tolerowany. Pertuzumab lub placebo i trastuzumab podawano do czasu progresji choroby; docetaksel podawano przez sześć cykli lub dłużej według uznania badaczy. Randomizację (1:1) przeprowadzono za pomocą interaktywnego systemu odpowiedzi głosowej i podzielono ją na regiony geograficzne (Azja, Europa, Ameryka Północna lub Ameryka Południowa) i wcześniejsze leczenie (wcześniejsza chemioterapia adiuwantowa lub neoadiuwantowa w porównaniu z żadną). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji, oceniany w niezależnym przeglądzie, o którym wcześniej informowano. Ponieważ potwierdzająca analiza przeżycia całkowitego miała miejsce również przed tą określoną analizą na koniec badania, analizy przedstawione tutaj mają charakter opisowy. Analizy przeżycia całkowitego opierały się na populacji pacjentów z przerzutem do grupy otrzymującej placebo, u których przeprowadzono analizę w grupie otrzymującej pertuzumab; analizy nie były dostosowane do przerzutów do grupy otrzymującej pertuzumab i prawdopodobnie były zachowawcze. Analizy bezpieczeństwa były oparte na otrzymanym leczeniu; pacjenci z krzyżowaniem byli liczeni w grupie placebo do dnia poprzedzającego pierwszą dawkę pertuzumabu. Ten proces jest zarejestrowany w ClinicalTrials.gov, numer NCT00567190.
wyniki: w okresie od 12 lutego 2008 r.do 7 lipca 2010 r. oceniono kwalifikowalność 1196 pacjentów, z czego 808 zakwalifikowano i przydzielono losowo. 402 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej docetaksel w skojarzeniu z trastuzumabem i pertuzumabem, a 406 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej docetaksel w skojarzeniu z trastuzumabem i placebo. Clinical odcięcia dla tej analizy było Nov 23, 2018. Pomiędzy lipcem 2012 a przerwą kliniczną 50 pacjentów przeszło z grupy placebo do grupy pertuzumabu. Mediana obserwacji wyniosła 99·9 miesięcy w grupie otrzymującej pertuzumab (IQR 92·9-106·4) i 98 * 7 miesięcy (90·9-105·7) w grupie placebo. Mediana całkowitego przeżycia wynosiła 57·1 miesięcy (95% CI 50-72) w grupie otrzymującej pertuzumab i 40·8 miesięcy (36-48) w grupie otrzymującej placebo (współczynnik ryzyka 0·69, 95% CI 0·58-0·82); 8-letnie przełomowe wskaźniki całkowitego przeżycia wynosiły 37% (95% CI 31-42) w grupie otrzymującej pertuzumab i 23% (19-28) w grupie placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym stopnia 3-4 była neutropenia (200 z 408 pacjentów w grupie otrzymującej pertuzumab, 183 z 396 pacjentów w grupie placebo). Pięciu (1%) z 408 pacjentów w grupie otrzymującej pertuzumab i sześciu (2%) z 396 pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało zgony związane z leczeniem. Jedno nowe ciężkie zdarzenie niepożądane wskazujące na zastoinową niewydolność serca (Grupa pertuzumabu) i jedno nowe objawowe zaburzenie czynności skurczowych lewej komory (po przejściu krzyżowym) wystąpiły od czasu poprzedniej analizy.
interpretacja: nasza analiza pokazuje, że zaobserwowana wcześniej poprawa przeżycia całkowitego po zastosowaniu pertuzumabu, trastuzumabu i docetakselu w porównaniu z placebo, trastuzumabem i docetakselem utrzymywała się po medianie ponad 8 lat obserwacji. Długoterminowe profile bezpieczeństwa stosowania i bezpieczeństwa stosowania pertuzumabu, trastuzumabu i docetakselu w obrębie całej populacji pacjentów z przerzutami utrzymywały się. Terapia celowana HER2 zmieniła historię naturalną HER2-dodatniego raka piersi z przerzutami, z podwójną blokadą pertuzumabu i trastuzumabu, z docetakselem, wykazując 8-letni przełomowy wskaźnik całkowitego przeżycia wynoszący 37%.
finansowanie: F Hoffmann-La Roche i Genentech.
