Detoksykacja rtęci i synteza produktów naturalnych: praca Christophera T. Walsha | Jiotower
Christopher Thomas Walsh urodził się w 1944 roku w Bostonie w stanie Massachusetts. Uczęszczał na Uniwersytet Harvarda, gdzie prowadził badania licencjackie z E. O. Wilsonem, publikując pierwszą pracę autorską na temat składu substancji przeciwpożarowej w przyrodzie (1). W 1965 uzyskał licencjat z biologii. Walsh udaĹ ‘siÄ ™ na Uniwersytet Rockefellera, by pracowaÄ ‡ z Leonardem B. Spectorem, publikujÄ … c szeĹ” Ä ‡ pierwszych prac autorskich i zdobywajÄ … c Doktorat. w 1970 roku dysertacją pt. ” mechanizm działania enzymu rozszczepiającego cytrynian.”
Christopher T. Walsh
Walsh odbył dwuletnie staż podoktorski z Robertem H. Abelesem na Brandeis University, zanim dołączył do Wydziału Massachusetts Institute of Technology (MIT) w 1972 jako adiunkt. Ostatecznie został profesorem Karla Taylora Comptona i przewodniczącym tamtejszego Wydziału Chemii.
wstępne badania Walsha w MIT koncentrowały się na badaniach klasy inhibitorów enzymów zwanych “substratami samobójczymi”, związków, które nie były toksyczne dla komórek, ale przypominały normalne metabolity tak ściśle, że przeszły przemianę metaboliczną w produkty, które były hamujące. Walsh zaczął również badać nowe przemiany chemiczne w biologii, które doprowadziły do wyjaśnienia procesu, w którym bakterie detoksykują cząsteczki zawierające rtęć w środowisku poprzez odcięcie wiązań węgiel-rtęć, a następnie redukcję soli rtęciowej do pierwiastkowej rtęci. Enzymem, który odgrywa kluczową rolę w tym procesie, jest flawoproteina zwana reduktazą rtęciową. Enzym katalizuje dwuelektronową redukcję jonów rtęci do pierwiastkowej rtęci, wykorzystując NADPH jako donor elektronów. Pierwiastkowa rtęć jest lotna i w ten sposób nieenzymatycznie usuwa się z otoczenia.
w pierwszym przedruku Journal of Biological Chemistry (JBC) Walsh i Barbara Fox opisują oczyszczanie reduktazy rtęciowej z Pseudomonas aeruginosa. Ku ich zaskoczeniu odkryli, że enzym ma wysoki stopień podobieństwa do dehydrogenazy lipoamidowej i reduktazy glutationowej, flawoenzymów, które katalizują przenoszenie elektronów między nukleotydami pirydyn i disiarczkami. Ten artykuł zapoczątkował serię badań badających, w jaki sposób nieorganiczny substrat Hg2+ jest związany z dwiema parami tioli, jedną w miejscu aktywnym i jedną jako miejsce wyjścia, oraz w jaki sposób elektrony przepływają z NADPH przez FAD do związanego Hg2+.
w 1987 roku Walsh przeniósł się do Harvard Medical School, aby uczyć się biologii i medycyny oraz zostać przewodniczącym wydziału chemii biologicznej i farmakologii molekularnej. Kontynuował badania nad biokatalizatorami, a także rozpoczął badania nad antybiotykami i środkami przeciwnowotworowymi. Jedno z jego pierwszych poważnych odkryć na Harvardzie wyjaśniło mechanizm, dzięki któremu rozwija się oporność na antybiotyk wankomycynę (2), prace, które dostarczyły podstaw do tworzenia nowych antybiotyków.
Walsh jest również powszechnie uznawany za stymulowanie renesansu w biosyntezie produktów naturalnych. To zaczęło się od jego badań nad syntazą Holo-acylowego białka nośnikowego (ACPS), fosfopantetheinylotransferazy (Pptazy), która przenosi 4′-fosfopanteteinę (4′-PP) z koenzymu A do Ser-36 acylowego białka nośnikowego (ACP) w E. coli. Walsh i Ralph H. Lambalot oczyszczali ACP do niemal jednorodności, wykorzystując fakt, że ACP mogą być ponownie formowane i odtwarzane po elucji z kolumny powinowactwa apo-ACP w Warunkach denaturacji. Jak donoszono w drugim klasyku JBC przedrukowanym tutaj, Walsh i Lambalot użyli N-końcowego sekwencjonowania ACPS w celu ustalenia, że DPJ, niezbędny gen o wcześniej nieznanej funkcji, był strukturalnym genem dla ACPS. Badania te doprowadziły do identyfikacji innych genów Pptazy i enzymów biorących udział w konwersji form APO acylowych i peptydowych białek nośnikowych w poliketydowych i niebiosomalnych syntazach peptydowych / syntetazach. To z kolei umożliwiło posttranslacyjną aktywację tych multimodalnych enzymów, gdy heterologicznie wyrażono je w E. coli, która rozpoczęła się 10-letnim, 200-papierowym badaniem charakterystyki wielu etapów enzymatycznych w biosyntezie produktów naturalnych.
obecnie Walsh jest profesorem chemii biologicznej i farmakologii Molekularnej w Harvard Medical School. W latach 1992-1995 był również prezesem Dana Farber Cancer Institute. Walsh otrzymał wiele wyróżnień i nagród za swój wkład w naukę. Należą do nich Eli Lilly Award in Biochemistry (1979), American Chemical Society (ACS) Arthur C. Cope Scholar Award in Organic Chemistry (1998), ACS Repligen Award for Chemistry of Life Processes (1999), ACS Alfred Bader Award for Bioorganic Chemistry (2003), American Society for Microbiology Promega Biotechnology Research Award (2004), American Society for Biochemistry and Molecular Biology Fritz Lipmann Award (2005), ACS Murray Goodman Award (2007) oraz Stanford University School Of Medicine Pauling Medal and Lecture (2010). Walsh został również wybrany do American Academy of Arts and Sciences (1988), National Academy of Sciences (1989) i American Philosophical Society (2003). W latach 1978-1980 zasiadał w redakcji JBC.1
