CIMP i rak jelita grubego staje się bardziej skomplikowany | Jiotower

rak jelita grubego (CRC) jest jednym z najczęściej występujących nowotworów u dorosłych i powstaje poprzez skumulowane skutki dziedzicznych podatności genetycznych i ekspozycji środowiska. Te dwa zestawy czynników oddziałują na siebie w celu wywołania CRC poprzez indukcję lub umożliwienie stopniowej akumulacji mutacji genowych (takich jak te w APC, Genie supresorowym guza “gatekeepera”) i zmiany epigenomu (takie jak nieprawidłowa metylacja MGMT lub CDKN2A). Znaczenie nagromadzenia wielu mutacji genowych w powodowaniu raka jelita grubego podkreśla fakt, że rak jelita grubego można podzielić na poziomie molekularnym na co najmniej dwie odrębne kategorie molekularne w oparciu o obserwowane rodzaje mutacji. Te dwie kategorie to grupa niestabilności chromosomów (CIN), która charakteryzuje się obecnością aneuploidii, translokacji chromosomów oraz zysków i strat chromosomów, oraz grupa niestabilności mikrosatelitarnej (MSI), która charakteryzuje się obecnością mutacji przesunięcia ramki w powtarzających się elementach DNA zwanych powtórzeniami mikrosatelitarnymi. Te molekularne podgrupy guzów mają różną częstotliwość mutacji dla niektórych genów, takich jak TP53 i BRAF, i mają unikalne cechy kliniczne, takie jak skłonność guzów MSI do występowania po prawej stronie jelita grubego i do mniej agresywnego zachowania klinicznego niż guzy CIN.1

ostatnio wiele uwagi poświęcono także roli zmian epigenetycznych genów supresorowych nowotworów w patogenezie molekularnej CRC. Powszechnie wiadomo, że na ekspresję genów może wpływać metylacja promotora genu i struktura chromatyny w locus genu, które są czynnikami epigenetycznymi regulującymi ekspresję genu. W szczególności nieprawidłowa metylacja DNA Wyspy CpG w promotorach genów jest powszechnym zjawiskiem w wielu typach nowotworów, w tym w raku przewodu pokarmowego, i ucisza ekspresję genów supresorowych nowotworów. Praktycznie wszystkie nowotwory jelita grubego wykazują co najmniej niski poziom nieprawidłowej metylacji DNA, a podgrupa około 15-20% nowotworów jelita grubego wykazuje wysoki poziom nieprawidłowo metylowanych genów.2

obserwacja, że podgrupa nowotworów jelita grubego wydaje się powszechnie metylować geny, doprowadziła grupę badawczą Jeana‐Pierre ‘ a Issy do zaproponowania, że istnieje odrębna cząsteczkowa podgrupa CRC, która ma fenotyp hipermetylatora.3 ta odrębna cecha nadmiernej metylacji genów została nazwana fenotypem metylatora Wyspowego CPG (CIMP) i uważa się, że jest to odrębna podgrupa molekularna CRC, która zasadniczo różni się od innych nowotworów jelita grubego. Warto zauważyć, że istnienie CIMP było punktem spornym w tej dziedzinie, ponieważ nie było jasne, czy CIMP po prostu odzwierciedla daleki koniec ciągłej dystrybucji guzów z metylowanymi genami, czy jest to unikalna podgrupa CRC o wyraźnej etiologii molekularnej.4,5 zasugerowano, że identyfikacja grupy nowotworów silnie metylowanych jest konsekwencją tendencyjnego doboru metylowanych genów i ograniczeń technik analizy danych.5 rzeczywiście, brakująca informacja potrzebna do rozwiązania tego argumentu, przyczyna CIMP, wciąż nam umyka. Niemniej jednak w 2006 r. Weisenberger i wsp. wnieśli znaczący wkład w tę dziedzinę, identyfikując zestaw nieprawidłowo metylowanych genów, które wyraźnie definiują podgrupę CRC z nadmierną ilością metylowanych genów.2 analizując 195 loci przy użyciu methylight quantitative metylation-specific PCR assays on training and test sets of CRC, ustalono, że zestaw pięciu genów składający się z CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 i SOCS1 może niezawodnie zidentyfikować podgrupę CRC, które mają cechy wcześniej zgłaszane do kojarzenia z nadmierną metylacją DNA (takie jak mutacje BRAF i KRAS, MSI, bliższa lokalizacja jelita grubego i przewaga kobiet) identyfikacja tego silnie działającego panelu, miejmy nadzieję, zmniejszy pewne zamieszanie w dziedzinie, która wynikała z mutacji genów CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 i SOCS1 zróżnicowane kryteria stosowane do scharakteryzuj guzy jako posiadające fenotyp CIMP. Ostatecznie wybór spójnego panelu metylowanych genów, które wyznaczają grupę CRC, które są “hipermetylatorami”, powinien pomóc badaczom określić przyczynę cimp, umożliwiając łatwiejsze porównywanie badań. Jest to istotne, ponieważ istnieje wiele mechanizmów kandydujących, które mogą być przyczyną CIMP, takich jak podstawowa defekt w procesach, które regulują wierność metylacji DNA, podstawowa defekt genetyczny, który powoduje nadmiar metylacji DNA, lub podatność na “epimutagens”, proponowane czynniki środowiskowe, które mogą zmienić epigenetyczny status genów.Dodatkową możliwością jest to, że nowotwory CIMP powstają z innej komórki pochodzenia w nabłonku okrężnicy niż komórki CRC nie będące Cimp oraz że zmiany epigenetyczne obserwowane w nowotworach CIMP odzwierciedlają tę alternatywną komórkę macierzystą raka.8, 9

równolegle z wysiłkami na rzecz identyfikacji zespołu genów, które mogą konsekwentnie identyfikować guzy CIMP, kilka grup korelowało molekularne i kliniczne cechy CRCs z fenotypem hipermetylatora. Badanie Ogino et al10 w tym wydaniu jelita (patrz strona 1564) jest jednym z serii badań Cimp CRC, które ta grupa badawcza niedawno opublikowała, które charakteryzują cechy molekularne guzów CIMP. Ta grupa badaczy była aktywnie zaangażowana w dalsze definiowanie guzów CIMP na poziomie molekularnym, poprzez wyczerpującą ocenę CRCs, które zostały zebrane w ramach badania zdrowia pielęgniarek (N = 121 700 kobiet obserwowanych od 1976 r.) i badania uzupełniającego dla pracowników służby zdrowia (N = 51 500 mężczyzn obserwowanych od 1986 r.).11,12 wykorzystali testy MethyLight do oceny statusu metylacji panelu CIMP i CDKN2A i CRABP1 i skorelowali te wyniki z ekspresją P27, COX‐2 i p53 oraz ze statusem mutacji genu transformującego czynnik wzrostu‐receptor β typu II (tgfbr2).13,14,15,16,17,18,19 stosując kryteria metylowania ⩾4/5 loci w celu zdefiniowania CIMP, stwierdzono zmniejszenie ekspresji jądrowej P27 (CDKN1B / KIP1) w tych nowotworach, zwłaszcza w nowotworach bez ekspresji p53, jak również zmniejszenie ekspresji COX‐2 i zwiększenie częstości mutacji tgfbr2. Rozmiar zbioru CRCs, który analizowała ta grupa, dał im moc rozwarstwiania guzów na wielu molekularnych punktach końcowych i sortowania CRCs na dyskretne podgrupy w oparciu o te cechy molekularne. Wyniki te dostarczają więcej poparcia, że istnieje kategoria CIMP CRC, która jest unikalna na poziomie jej patogenezy molekularnej. Jednak wyniki nadal nie zapewniają żadnego dodatkowego wglądu w przyczynę CIMP.

teraz, aby dodać do tej rozwijającej się bazy wiedzy na temat guzów CIMP, Ogino i wsp. zaczęli twierdzić, że istnieje grupa guzów, która wykazuje pośrednią ilość nieprawidłowej metylacji DNA, którą nazwali “cimp‐low”. Opierając się na panelu markerów, które zawierają osiem genów (CACNA1G, CDKN2A, CRABP1, IGF2, MLH1, NEUROG1, RUNX3 i SOCS1), zdefiniowano guzy o niskim CIMP jako guzy o >1/8 i <5/8 metylowanych genów, mierzonych za pomocą panelu testów metylowych. Odkryli, że guzy o niskim poziomie CIMP i niskim poziomie MSI często przenoszą metylowane MGMT. Ponadto stwierdzono odwrotną zależność w guzach cimp-low między MSI-high (> 40% loci wykazujących MSI w panelu konsensusowym NCI Bethesda) a metylowanym MGMT. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi wynikami z tej grupy, która wykazała bezpośrednią korelację między cimp-low nowotworów i mutacji płci męskiej i KRAS, i popierają ideę, że cimp‐low nowotwory są inną dyskretną podgrupą CRCs (tabela 11).20

jakie są implikacje wyników tego badania i badań cimp w ogóle dla naszego zrozumienia patogenezy CRC? Istnieją dwa główne implikacje CIMP i cimp-niskie dla naszego obecnego zrozumienia biologii molekularnej CRC. Pierwszym jest to, że odkrycie, że CIMP jest prawdopodobnie prawdziwą molekularną podgrupą CRC, wspiera inną ewoluującą koncepcję dotyczącą raka jelita grubego, co sugeruje, że niektóre CRC pochodzą z hiperplastycznych polipów, a nie z gruczolaków. Do niedawna uważano, że tylko konwencjonalne rurkowate i rurkowate polipy gruczolakowłókniste miały potencjał do transformacji złośliwej; jednak teraz wydaje się również, że podzbiór CRCs może ewoluować z polipów hiperplastycznych.Wydaje się, że te hiperplastyczne polipy, które mogą przejść transformację złośliwą, robią to poprzez ewolucję w ząbkowane polipy, które mogą następnie przekształcić się w raka. Tak więc, podzbiór polipów hiperplastycznych wydaje się mieć potencjał do przekształcenia w gruczolakoraka poprzez polip hiperplastyczny→ząbkowany gruczolak→Sekwencja progresji gruczolakoraka.21,22,23 sugeruje się, że CRC powstające przez polip hiperplastyczny→gruczolak ząbkowany→szlak CRC mają unikalny szlak molekularny i histologiczny, przez który powstają.23 ząbkowane polipy często wykazują mutacje CIMP i V600E BRAF, które są skorelowane z CIMP. Wyniki te sugerują, że CRCs cimp powstają z ząbkowanych polipów, które z kolei mogą wynikać z komórki macierzystej, która różni się od komórki macierzystej pochodzenia, która powoduje CRCs rozwijające się z gruczolaków rurkowych. W rzeczywistości Jass nazwał polip hiperplastyczny→gruczolak ząbkowany→szlak CRC szlakiem metylatorowym.Jeżeli dalsze badania mogą potwierdzić, że istnieje biologicznie unikalna Kategoria CRC wykazująca niski poziom CIMP, należy ustalić, czy nowotwory te powstają z gruczolaków lub polipów hiperplastycznych, czy też podążają za trzecią, obecnie nierozpoznaną drogą do raka jelita grubego. Oczywiście jest to ekscytująca linia dochodzenia, ale potrzebne są dodatkowe badania, aby potwierdzić te koncepcje.

druga istotna implikacja badań nad guzami CIMP i sugestia niskiej i wysokiej kategorii guzów cimp jest związana z podstawową przyczyną nieprawidłowej metylacji DNA w raku. Obecnie najsilniej wspierane modele podstawowego mechanizmu CIMP są takie, że nieprawidłowa metylacja wyspowa CpG występuje w wyniku podstawowej wady genetycznej lub wynika z działania epimutagenów. Możliwe przyczyny genetyczne obejmują aktywowanie mutacji w metylotransferazach DNA (chociaż nie ma na to wsparcia do tej pory) lub zmiany w genach, które kontrolują mechanizmy chroniące DNA przed nieprawidłową metylacją. Turker i wsp. wykazali, że mogą istnieć “centra metylacji”, które są sekwencjami przyciągającymi metylotransferazy DNA, z których związana z rakiem nieprawidłowa metylacja DNA może rozprzestrzeniać się na regiony, których ochrona “elementów granicznych” została naruszona. Model ten dowodzi, że metylacja występuje jako konsekwencja deregulacji lokalnych czynników w cis‐DNA (np. centra kontroli metylacji, takie jak miejsca SP1 lub elementy tandemowe B1), które kończą się nieprawidłową metylacją genów supresorowych guza. Jednak drugi model polega na tym, że istnieją narażenia środowiska, zwane epimutagens, które mogą powodować aberrant metylacji DNA.24,25 rzeczywiście, Kikuchi i wsp. wykazali, że ekspozycja na dym tytoniowy jest istotnie związana z metylacją CDKN2A/p16 w niedrobnokomórkowym raku płuca, wzmacniając rolę czynników środowiskowych w mediacji tej klasy zmian epigenetycznych.26,27 jest również prawdopodobne, że zmiany genetyczne i epigenetyczne mogą współpracować w celu promowania powstawania nowotworów i że wykrycie gruczolaków okrężnicy z metylacją może zidentyfikować nabłonek okrężnicy, który jest narażony na znaczne ryzyko nabycia zmian genetycznych, które prowadzą do powstawania nowotworów okrężnicy (tj. defekt pola związany z ekspozycją na epimutageny, które przygotowują tkankę do powstawania nowotworów).28,29

podsumowując, metylacja wyspowa CpG jest szczególnie interesująca w powstawaniu nowotworów, nie tylko dlatego, że jest alternatywnym mechanizmem dla mutacji genowej w celu wyciszenia genów supresorowych nowotworów, ale także dlatego, że wydaje się, że istnieje unikalna podgrupa CRC, która wykazuje nadmierną metylację DNA i ma molekularne i kliniczne cechy odróżniające je od innych CRC. Mogą one również wynikać z wyjątkowej przyczyny, która występuje jako część procesu raka pola, który predysponuje tkankę do transformacji nowotworowej.30,31,32,33 koncepcja cimp-niski i cimp-wysoki rak jelita grubego pasuje dobrze do modelu epimutagenowego raka CIMP, w którym stopień CIMP jest odzwierciedleniem poziomu ekspozycji na epimutageny. Badania przeprowadzone przez Ogino et al dostarczają więcej informacji, aby pomóc w lepszym zrozumieniu CIMP i miejmy nadzieję, poinformują badania, które ostatecznie zidentyfikują mechanizm odpowiedzialny za nieprawidłową metylację DNA w raku. Jednak na razie wprowadzają one dodatkową złożoność w dziedzinie biologii nowotworów, która wydaje się mieć więcej pytań niż odpowiedzi.