Mimikra molekularna i delecja Klonalna: świeże spojrzenie | Jiotower
delecja KLONALNA
sukces odporności adaptacyjnej opiera się na założeniu, że całkowity zakres receptorów w populacji limfocytów, zarówno limfocytów T, jak i limfocytów B, jest wystarczająco duży, aby rozpoznać każdy potencjalny patogen. Antygen wybiera, wiąże się z odpowiednim limfocytem i aktywuje go, powodując jego seryjną replikację i wytworzenie klonu limfocytów z tym samym receptorem specyficznym dla antygenu. Teoria selekcji klonalnej Burneta przewidywała, że przedwczesne wystawienie na działanie antygenu koniakowego doprowadzi raczej do śmierci limfocytów niż do proliferacji (Burnet, 1959). Na przykład, jeśli spotkanie z antygenem koniatowym wystąpi podczas wytwarzania limfocytów we wczesnym czasie, gdy po raz pierwszy zostanie nadana swoistość antygenu, spowoduje to śmierć komórki, a następnie delecję klonalną. Ten proces selekcji negatywnej został zaproponowany przez Burneta jako mechanizm eliminacji samokierujących klonów limfocytów podczas rozwoju adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej.
delecja Klonalna może wystąpić centralnie podczas początkowego różnicowania specyficznych dla antygenu komórek T lub komórek B, a nawet później w miejscach obwodowych. W przypadku limfocytów T miejscem różnicowania limfocytów T jest grasica (Sprent i Webb, 1995). Podczas procesu “edukacji grasicy” komórki T z ich receptorami specyficznymi dla antygenu napotykają odpowiednie komórki prezentujące antygen w rdzeniu grasicy. Gdy komórka rdzeniastego grasicy prezentuje szczególny epitop antygenu, reagujące komórki T ulegają apoptotycznej śmierci komórki. W zasadzie postęp tych komórek będzie zatem całkowicie nieobecny. Gospodarz, niezdolny do odpowiedzi, zostanie uznany za tolerancyjnego dla danego antygenu (Hamilton et al, 2014).
jeśli przeanalizujemy literaturę, która zgromadziła się na temat naturalnie występującej tolerancji komórek T w ciągu około sześćdziesięciu lat od sformułowania teorii selekcji klonalnej, można zauważyć, że centralna delecja klonalna reprezentuje spektrum w jego skuteczności (Kappler i wsp., 1988; MacDonald i wsp., 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger i wsp., 2011). W kilku przypadkach proces eliminacji wydaje się być kompletny (Dighiero and Rose, 1999). Przykłady najlepiej widać w głównych antygenach komórkowych i tkankowych, często złożonych węglowodanach i wyrażanych na powierzchni komórki. Główne antygeny grupy krwi, ABO i antygen Forssmana, są głównymi przykładami antygenów zdolnych do indukowania całkowitej, specyficznej delecji klonalnej. Tak więc, grupa krwi a osobnik jest całkowicie niezdolny do wytworzenia anty-a, chociaż osobnik z grupy krwi B wytwarza energiczną odpowiedź na ten blisko spokrewniony antygen. W przykładach całkowitej delecji klonalnej zwykle można przewidzieć, że osoba tolerancyjna wytworzy przeciwciała specyficzne dla nieobecnego alloantygenu. W ten sposób osobniki z grupy krwi a spontanicznie wytwarzają anty-B. Podobnie, ujemne Zwierzęta forssmana opracowują naturalne przeciwciała Forssmana.
prenatalna lub noworodkowa ekspozycja na antygen nie-self-może indukować formę nabytej tolerancji, która może trwać całe życie. W krótkim raporcie Owen (1945) wykazał, że genetycznie odmienne bydlęce bliźniaki dzielące zespolenia naczyniowe płodu będą zawierać alloantygenowe czerwone krwinki przeciwległych bliźniąt. Rzeczywiście, Traub ‘ s (1936) studia lymphocytic choriomeningitis wirusowe infekcje myszy demonstated uporczywość wirusa wprowadzonego podczas embrionalnego lub noworodka życia. Takie “tolerancyjne” myszy mogą stać się nosicielami wirusa przez całe życie, nawet jeśli mogą wytwarzać wysokie miana przeciwciała przeciwwirusowego i rozwijać kłębuszkowe zapalenie nerek za pośrednictwem kompleksu immunologicznego (Oldstone & Dixon, 1967). W doświadczeniach przeprowadzonych przez Jamesona & Ahmeda (1987), myszy nośnikowe wyleczone z infekcji wirusowej przez adaptacyjne przeniesienie immunologicznych komórek T dawców były zdolne do wytworzenia własnej populacji cytotoksycznych komórek T. Wyniki te sugerują, że nabyta tolerancja immunologiczna jest związana głównie z oczyszczaniem komórek T specyficznych dla antygenu w grasicy i może być odwrócona przez odtworzenie świeżo wybitymi komórkami T pochodzącymi ze szpiku kostnego. Eliminacja wirusa umożliwiła myszy-nosicielce wytwarzanie cytotoksycznych komórek T.
na drugim końcu widma delecji klonalnej znajdują się antygeny, które nie są dobrze wyrażone w grasicy. W takich przypadkach autoimmunizacja może być wywołana stosunkowo łatwo przez przedstawienie antygenu poznanego w odpowiednim kontekście. Klasycznymi przykładami są antygeny tkankowe z “immunologicznie uprzywilejowanych” miejsc, takich jak przednia komora oka, plemniki w jądrach i, do pewnego stopnia, mózg (Medawar, 1948). W tych narządach allogeniczne, a nawet ksenogeniczne tkanki są w stanie przetrwać, co sugeruje pewną kombinację barier i lokalnej tolerancji. Gdy są one prezentowane w innych miejscach, te” sekwestrowane ” antygeny łatwo indukują odpowiedzi autoimmunologiczne (Streilein i wsp., 1997). Po prostu Wiązanie nasieniowodów wprowadza plemniki do organizmu i stymuluje specyficzne dla plemników autoprzeciwciała (Samuel and Rose, 1980). Przywilej immunologiczny w oku można przezwyciężyć poprzez zwiększenie odsetka komórek T posiadających receptor specyficzny dla antygenu specyficznego dla siatkówki (Horai i wsp., 2013). Spontaniczna forma choroby autoimmunologicznej może rozwinąć się u myszy neonatally thymectomized, proces zależny od genetycznej konstytucji gospodarza i udziału mikrobiomu gospodarza (Pillai, 2013). Prawdopodobnie wytwarzanie zapalnych odpowiedzi immunologicznych w soczewce lub innych uprzywilejowanych miejscach byłoby szkodliwe dla ich kluczowych funkcji (Stein-Streilein i Caspi, 2014), a ewolucja dostarczyła im specjalnych mechanizmów tolerancji.
przekonanie, że ekspresja antygenu w grasicy jest kluczowa w centralnej delecji klonalnej, zostało wzmocnione przez ostatnie badania nad genami regulatorów immunologicznych (Aire) (Venanzi et al, 2004; Laan and Peterson, 2013). Mutacje lub dziedziczne różnice alotypowe w tej rodzinie genów determinują zdolność rdzeniowych komórek nabłonka grasicy do nabywania i prezentowania ograniczonego tkankowo lub specyficznego antygenu. Główne antygeny związane z mutacjami genu AIRE są reprezentowane w układzie hormonalnym. Tak więc ludzie z pewnymi allelami w genie AIRE często cierpią z powodu wielu endokrynopatii, upodobania być może związanego z wyraźnymi antygenami specyficznymi dla narządów w tych wysoce wyspecjalizowanych narządach. Chociaż obecność lub dysfunkcja genów podobnych do AIRE w innych przykładach chorób autoimmunologicznych jest nadal nieznana, indukcja choroby autoimmunologicznej jest częsta w przypadku ograniczonych tkankowo, specyficznych dla narządów antygenów (Witebsky i wsp., 1957).
pomijając przykłady polarne, większość antygenów wchodzących do organizmu prawdopodobnie spotka się z pewną miarą częściowej delecji klonalnej (Gallegos and Bevan, 2006). Gradient ten może być oparty głównie na powinowactwie między epitopem peptydowym antygenu a receptorem komórek T lub na powinowactwie peptydu z głównym elementem kompleksu zgodności histologicznej (MHC) komórki prezentującej. Nawet subtelne zmiany naturalnie występujących epitopów przez manipulację chemiczną czasami zapobiegają i zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia choroby autoimmunologicznej. Zmieniona miozyna sercowa może być stosowana jako szczepionka w celu zapobiegania lub nawet leczenia eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia mięśnia sercowego (Cihakova i wsp., 2008). Halogenowy produkt zwiększa antygenowość enzymu wątrobowego CYP2E1 i zwiększa produkcję autoimmunologicznego zapalenia wątroby u myszy (Njoku i wsp., 2005). Inny przykład można zaobserwować w tyreoglobulinie, gdzie epitop tyroniny z podstawnikiem jodu jest bardziej aktywnym autoantygenem niż ten sam peptyd pozbawiony jodu (Barin i wsp., 2005). Istnieje wiele innych przykładów, w których nawet niewielkie zmiany w antygenie wywołane infekcją lub ekspozycją na leki lub chemikalia środowiskowe mogą zwiększać powinowactwo peptydów antygenowych i ułatwiać proces choroby autoimmunologicznej (Rose and Caturegli, 1997).
klonalna delecja limfocytów B jest również niekompletna. Oprócz negatywnej selekcji podczas ich generacji w szpiku kostnym, limfocyty B mogą przejść proces edycji receptora, dzięki któremu limfocyty z receptorami autoreaktywnymi mogą uniknąć delecji poprzez wtórną rearanżację receptora (Prak i wsp., 2011).
ponieważ delecja klonalna jest na ogół niedoskonała, często występują limfocyty zdolne do samodzielnej odpowiedzi autoimmunologicznej (Ada i Rose, 1988; Enouz i wsp., 2012). Przez cały okres życia, różnorodne komórki T I B są generowane w szpiku kostnym i rozwijają się w grasicy lub niektórych obwodowych narządów limfatycznych. W przypadku limfocytów B ich produkty są powszechnie spotykane w postaci naturalnych autoprzeciwciał, czyli autoprzeciwciał indukowanych bez zamierzonego lub zdefiniowanego procesu immunizacji (Rose and Brinckerhoff, 1969). Znaczna część całkowitej zawartości immunoglobulin w surowicy ludzkiej zawiera naturalnie występujące autoprzeciwciała (Aveameas i wsp., 1983). Występują u wszystkich zdrowych osobników, choć często są dość trudne do wykazania ze względu na ich niskie powinowactwo i rozległą reaktywność krzyżową. Samoczynne limfocyty T są również dobrze opisane w literaturze, ale ich niskie powinowactwo wiązania stwarza szczególne problemy. “Degeneracja” komórek T podnosi kwestię zdefiniowania i utrzymania swoistości komórek T (Van den Berg et al, 2001).
chociaż pewna forma naturalnej autoimmunizacji limfocytów B i limfocytów T jest uniwersalna, choroba autoimmunologiczna, relatywnie mówiąc, nie jest częstym zdarzeniem. (Należy jednak podkreślić, że między 5 a 8% Amerykanów ma jakiś rodzaj choroby autoimmunologicznej.) Ze względu na niedoskonałość delecji klonalnej wymagane są zarówno pasywne, jak i aktywne metody regulacji (Rose et al, 1980). W przypadku limfocytów B spotkanie z antygenem przy braku wymaganych sygnałów niespecyficznych dla antygenu może prowadzić do stanu zawieszonej animacji lub anergii (Nossal, 1994). Proces ten można odwrócić, jeśli wtórne sygnały stymulujące są później dostarczane z jakiegoś źródła, takiego jak infekcja. Brak reakcji limfocytów T został również dobrze opisany i związany nie tylko z brakiem sygnałów nie-antygenowych, ale z samym sposobem prezentacji antygenu. Tak więc podawanie antygenu pewnymi drogami, takimi jak doustnie lub nosowo, lub prezentacja przez poszczególne populacje komórek dendrytycznych, może prowadzić do negatywnych, a nie pozytywnych odpowiedzi (Guerder i wsp., 2013).
oprócz biernej regulacji, aktywna Regulacja jest ważnym mechanizmem przedstawiania codziennych odpowiedzi autoimmunologicznych od osiągnięcia klinicznie istotnego poziomu (Wirnsberger et al, 2011). Wyspecjalizowane populacje limfocytów T, występujące naturalnie lub indukowane i działające w sposób specyficzny dla antygenu lub niespecyficzny, są często opisywane w aktualnej literaturze. Wiele innych komórek, w tym komórki B, komórki NK i mielocyty, a także produkty komórkowe, aktywnie przyczynia się do utrzymania homeostatycznej kontroli samoreaktywnych limfocytów (Shen i wsp., 2014; Lindau i wsp., 2012).
jak sugerowano powyżej, komórki T i komórki B są dostosowane do rozpoznawania i reagowania na określone krótkie sekwencje aminokwasowe. Sekwencje mogą być ciągłe lub nieciągłe. Sąsiednie sekwencje mogą wywierać wpływ podczas procesu immunizacji. Jednak sekwencje reaktywne nie zawsze muszą być doskonałymi duplikatami peptydu stosowanego do immunizacji. Kilka kluczowych aminokwasów zakotwiczających w pewnych miejscach w immunogennej sekwencji peptydowej jest głównie odpowiedzialnych za ustalenie powinowactwa receptora komórki T do peptydu. Specyficzna dla antygenu komórka T jest w stanie rozpoznać nieco szerszy wachlarz peptydów niż ten, który ją wywołał.
niekompletna delecja klonalna ma solidne podstawy ewolucyjne. Ważne jest, aby gospodarz rozpoznał epitopy patogenetyczne Bliskiego wszechświata potencjalnych patogenów. Istnieje nawet szansa, że dana osoba może mieć długotrwałą pamięć o jakimś nowym patogenie z powodu wcześniejszej adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej, jeśli wystąpi pewna miara reakcji krzyżowej wśród epitopów. Ochrona żywiciela byłaby szybsza i skuteczniejsza oraz łatwiej rozprzestrzeniałaby się na dodatkowe epitopy, dzięki Mimice molekularnej.
