Toksyny Williama B. Coleya i leczenie mięsaków kości i tkanek miękkich | Jiotower

każdego roku w Stanach Zjednoczonych około 5000 osób umiera z powodu mięsaków kości i tkanek miękkich.1, 2 zgony te występują pomimo innowacyjnych technik w chirurgii, nowych leków chemioterapeutycznych i wyrafinowanego dostarczania radioterapii. W związku z tym, w celu zmniejszenia tej śmiertelności, nowe sposoby leczenia są badane. Jednym z takich sposobów leczenia jest immunoterapia. Immunoterapia opiera się na idei, że układ odpornościowy pacjenta mogą być stymulowane lub wzmocnione do ataku nowotworów złośliwych. Pierwsze systematyczne badania immunoterapii w leczeniu nowotworów złośliwych rozpoczął w 1891 roku William B. Coley (1862-1936), chirurg mięsak kości (Rysunek 1). Coley wstrzyknął organizmy paciorkowcowe pacjentowi z chorobą nowotworową w celu wywołania różyczki i stymulowania układu odpornościowego. Guz pacjenta zniknął, prawdopodobnie dlatego, że został zaatakowany przez układ odpornościowy. Eksperyment ten rozpoczął trwające przez całe życie badania nad immunoterapią Coleya. Przez następne 40 lat leczył setki pacjentów z nieoperacyjnymi mięsakami kości i tkanek miękkich stosując immunoterapię. Jego prace były szeroko rozpowszechniane i dyskutowane. Był w idealnym miejscu, aby wykonywać swoją pracę jako szef Oddziału mięsaka kości w Memorial Hospital w Nowym Jorku, pierwszym amerykańskim szpitalu onkologicznym, a jego praca była wspierana przez pierwszy grant na badania nad rakiem, który pomógł ustanowić.

Coley jest nie tylko znany jako “ojciec immunoterapii”, ale także stał się wzorem dla współczesnego naukowca-klinicysty. Najpierw miał inspirację: był głęboko poruszony śmiercią swoich pierwszych pacjentów z powodu rozległego mięsaka kości z przerzutami. Po drugie, motywowany tą inspiracją, przeczesał literaturę, aby znaleźć pomysły na to, co może być skutecznym leczeniem raka. Niektóre raporty sugerują, że zakażenie może powodować regresję guza. Po trzecie, po przestudiowaniu literatury, opracował teorię leczenia. Zaczął wstrzykiwać pacjentom bakterie i produkty bakteryjne i zauważył, że niektóre guzy zniknęły. W końcu regularnie publikował swoje prace. Za jego życia praca Coleya była często ostro krytykowana, a czasami był całkowicie odrzucany przez środowisko naukowe. Stało się tak, ponieważ jego metody leczenia i obserwacja pacjenta nie były spójne, a wielu kolegów nie mogło uwierzyć w jego dobre wyniki. Coley jednak wytrwał. Dzięki niedawnym odkryciom w dziedzinie immunologii jesteśmy przekonani, że niektóre z jego obserwacji były poprawne i że jego teorie mogą mieć nam dzisiaj wiele do zaoferowania.

William Coley urodził się w 1862 roku w bardzo starej rodzinie Connecticut. Studiował na Uniwersytecie Yale ‘ a i ukończył Harvard Medical School w 1888 roku. Następnie dołączył do personelu nowojorskiego szpitala jako stażysta na służbie chirurgicznej. Jednym z jego pierwszych pacjentów w 1890 roku była Bessie Dashiell, 17-letnia dziewczynka, która miała obrzęk dłoni, który zdiagnozowano jako złośliwy guz kości, najprawdopodobniej mięsak Ewinga w śródręczu. Pomimo amputacji przedramienia zmarła z powodu rozległych przerzutów w ciągu dziesięciu tygodni. To szybkie rozprzestrzenianie się śmiertelnego raka miało głęboki wpływ na Coleya. Był zdeterminowany, aby znaleźć skuteczne leczenie. Podczas przeglądu dokumentacji nowojorskiego szpitala Coley dowiedział się o pacjencie, który siedem lat wcześniej miał nieoperacyjny nowotwór złośliwy na szyi, który zdawał się znikać po tym, jak rozwinęła się różyczka. Pacjent został wypisany, najwyraźniej bez śladów guza. Coley osobiście szukał tego pacjenta przeczesując kamienice na Dolnym Manhattanie. Po tygodniach w końcu znalazł pacjenta, niemieckiego imigranta o imieniu Stein, i nie miał żadnych dowodów na raka szczątkowego.

Mr. Pozornie cudowne lekarstwo Steina kontrastowało z szybką śmiercią Bessie Dashiell i zainspirowało Coley ‘ a do przeszukania literatury w poszukiwaniu innych pacjentów, którzy mieli remisję raka z powodu jednoczesnej infekcji bakteryjnej. Był świadomy anegdotycznych teorii korzystnego wpływu gorączki na nowotwory złośliwe. Na przykład Diedier zauważył w 1725 r., że pacjenci z kiłą rozwinęli bardzo niewiele nowotworów złośliwych.3 Sir James Paget wspomniał również, że zakażenie może powodować regresję w niektórych guzach. 4 Oprócz tych anegdot, Coley był w stanie znaleźć konkretne przykłady w literaturze. Na przykład w 1867 r. niemiecki lekarz Busch poinformował, że nowotwór złośliwy zniknął, gdy pacjent zachorował na różę. Przyczyna powstania różyczki, organizmu paciorkowca, była znana dopiero w 1881 r. 5 Następnie, w 1888 r., Bruns celowo wstrzyknął pacjentowi nowotworowemu organizm paciorkowca w celu wywołania różyczki i zauważył kurczenie się nowotworu.6 Coley był w stanie znaleźć około 47 przypadków w literaturze dokumentujących korzystny wpływ infekcji na nowotwory.

Coley był przekonany, że ciężkie zakażenie może spowodować regresję raka. Wymagało to dużej odwagi, ale w 1891 wstrzyknął swojemu pierwszemu pacjentowi paciorkowce i zauważył kurczenie się nowotworu złośliwego. To zachęciło go do leczenia dwóch innych pacjentów z mięsakami kości długich (ryc. 2). Zastrzyki okazały się dość niebezpieczne, a dwóch jego pacjentów zmarło z powodu infekcji. Stwierdzono jednak pewne zauważalne kurczenie się ich nowotworów złośliwych. Pierwszą pracę opisującą tych trzech pacjentów opublikował w 1891 roku (ryc. 3).7

ze względu na niebezpieczeństwo występowania żywych organizmów paciorkowców, Coley kontynuował leczenie używając zabitego przez ciepło organizmu paciorkowca połączonego z drugim organizmem, który teraz nazywamy Serratia marcescens. Mikstura ta stała się znana jako toksyna Coleya. Do 1893 roku próbował swoich toksyn na dziesięciu pacjentach, z których większość dobrze sobie radziła.Do 1916 roku udokumentował jeszcze 80 przypadków w monografii. Do końca swojej kariery napisał ponad 150 prac na ten temat i leczył prawie 1000 przypadków. Stosował głównie swoje toksyny u pacjentów z nieoperacyjnymi mięsakami kości i tkanek miękkich, obserwując, że leczenie to było znacznie mniej skuteczne w przypadku innych typów nowotworów, takich jak czerniaki i raki. Począwszy od 1899 roku firma Parke Davis & zaczęła przygotowywać toksyny, aby były one dostępne dla wszystkich lekarzy. Były szeroko stosowane przez następne 30 lat.10

w wyniku jego szeroko stosowanego leczenia, a także faktu, że publikował swoje prace, Coley był dużo w oczach opinii publicznej. Na początku swojej kariery otrzymał niewielkie darowizny od rodziny Rockefellerów, aby pomóc w jego badaniach, a w 1902 roku zorganizował dużą dotację od rodziny Huntingtona, która wspierała jego i innych badaczy raka. Ten dar był pierwszym w Stanach Zjednoczonych wyznaczonym specjalnie do badania raka.11

pomimo wysokiego profilu Coley ‘ a, jego praca została poddana krytyce z powodu niespójności. Po pierwsze, chociaż Coley opisał setki korzystnych reakcji na swoje toksyny, obserwacja jego pacjenta była słabo kontrolowana i słabo udokumentowana. Po drugie, było 13 różnych preparatów toksyn, a niektóre z nich były bardziej skuteczne niż inne. Po trzecie, Coley stosował różne metody podawania. Niektóre toksyny podano dożylnie, inne domięśniowo, a niektóre wstrzyknięto bezpośrednio do guza. Dlatego wielu lekarzy, którzy używali toksyny Coleya, nie uzyskało takich samych dobrych wyników, jak on, a niektórzy nie zauważyli żadnego efektu. Niektórzy krytycy posunęli się tak daleko, że nazwali go szarlatanem. Już w 1894 r. Journal of the American Medical Association (JAMA) wydał ostrą krytykę stosowania tych toksyn:

nie ma już wiele pytań o całą awarię zastrzyków toksyn, jako lekarstwo na sarcomata i złośliwe narośla. W ciągu ostatnich sześciu miesięcy domniemane lekarstwo zostało wiernie wypróbowane przez wielu chirurgów, ale do tej pory nie odnotowano ani jednego dobrze uwierzytelnionego przypadku wyzdrowienia.12

pomimo twierdzeń JAMA, niektórzy lekarze odnosili sukcesy z toksyną Coleya. Jednak wielu z tych lekarzy spojrzało krzywo na Coleya z powodu jego osobistego przekonania, utrzymywanego długo po tym, jak pomysł został ogólnie odrzucony, że rak jest spowodowany przez mikroorganizmy. Coley utrzymywał to przekonanie do końca swojej kariery.

dodatkowe kontrowersje wokół pracy Coley ‘ a odzwierciedlają dziedzinę, która stara się ustabilizować zrozumienie, jak leczyć raka. Na przykład James Ewing, być może najbardziej znany patolog nowotworowy w kraju, był głównym przeciwnikiem pracy Coleya. Był to szczególny problem dla Coley ‘a, ponieważ Ewing był dyrektorem medycznym Memorial Hospital i przez wiele lat był szefem Coley’ a. Ich notatki do siebie odzwierciedlają stałe animozje interpersonalne. Sam Ewing stał się fanatycznym zwolennikiem radioterapii w leczeniu wszystkich nowotworów kości i odrzucał wszelkie inne teorie dotyczące leczenia raka. Ewing odmówił Coleyowi pozwolenia na użycie jego toksyn w szpitalu Memorial Hospital. To było ironiczne, ponieważ Coley miał więcej doświadczenia niż jakikolwiek inny chirurg w kraju w leczeniu małego okrągłego mięsaka niebieskokomórkowego, który nadal nosi imię Ewinga.

ponadto w 1920 r. prace Coleya napotkały poważny opór ze strony rejestru mięsaków Kości. Ten rejestr, założony przez E. A. Codmana, który zaprosił Ewinga i Josepha Bloodgooda z Johns Hopkins, aby dołączyli do niego, był pierwszym tego rodzaju rejestrem raka.13 jego rolą było Standaryzowanie diagnostyki i leczenia wszystkich form raka kości poprzez zbieranie przypadków z całego kraju. Przypadki byłyby oceniane przez Codmana, Ewinga, Bloodgooda i innych wybitnych specjalistów od kości. Coley miał duże trudności z zaakceptowaniem niektórych swoich przypadków przez rejestr, mimo że był wiodącym chirurgiem nowotworów kości w kraju. Członkowie rejestru uważali, że toksyny były nieskuteczne. W rzeczywistości, w 1920 roku, zarówno Codman i Bloodgood nalegał, że doskonałe odpowiedzi zgłaszane przez Coley były często dlatego, że pacjenci mieli złe diagnozy.

w ten sposób jego dzieło stopniowo wypadało z łask. Do 1952 roku firma Park Davis nie produkowała już toksyny Coley’ a, a w 1962 roku Food and Drug Administration odmówiła uznania toksyny Coley ‘ a za sprawdzony lek.14 Tak więc w 1962 roku nielegalne stało się używanie toksyn Coley ‘ a do leczenia raka.

pomimo spirali kuracji Coley ‘ a, nigdy nie umarli całkowicie. Sam pozostał niezłomny, utrzymując wiarę w swoje toksyny do końca kariery w 1933 roku. Nie był sam. W rzeczywistości, na początku 1930 roku, kilku lekarzy zmieniło zdanie i byli gotowi zaakceptować, że toksyny mogą być korzystne. W 1934 roku Journal of the American Medical Association odwróciło swoje stanowisko i zgodziło się, że toksyna Coleya może mieć wartość:

wydaje się, że niewątpliwie połączone toksyny róży i prodigiosus mogą czasami odgrywać znaczącą rolę w zapobieganiu lub opóźnianiu nawrotów złośliwych lub przerzutów; czasami mogą być lecznicze w beznadziejnie nieoperacyjnych nowotworach; . . . Z tych powodów Rada zatrzymała róży i toksyny Prodigiosus – Coley w nowych i nieoficjalnych środkach zaradczych, aby ułatwić dalsze badania produktu.15

na sympozjum zorganizowanym w 1935 roku, Codman, najwyraźniej widząc dowody na korzyści płynące z toksyn, odwrócił swoje stanowisko i zasugerował, że leczenie Coleya może mieć jednak pewną wartość.16 ponadto, kontrolowane badanie przeprowadzone w 1962 r.wykazało dramatyczną odpowiedź U 20 z 93 pacjentów z chorobą nowotworową.17. dalsze akceptowanie jego idei zostało dokonane przez własne dzieci Coley ‘ a. Jego syn Bradley (1892-1961), również chirurg ortopeda, zastąpił go na stanowisku szefa Służby nowotworów kości w Memorial Hospital. Główny podręcznik Bradleya Coleya na temat guzów kości został opublikowany w 1948 roku i chociaż zalecał chirurgię jako główne leczenie mięsaków kości, popierał użycie toksyny Coleya jako terapii wspomagającej.18 uważał, że będzie to przydatne w zapobieganiu mikro-przerzutom. Jego córka, Helen Coley Nauts (1907-2001), została badaczką raka i poświęciła swoje życie badaniu toksyn ojca. Spisała wszystkich pacjentów, których leczył i przejrzała wszystkie jego notatki. Opublikowała 18 monografii i zestawiła ponad 1000 jego przypadków i zauważyła, że w 500 z nich nastąpiła prawie całkowita regresja.19

obecnie onkolodzy ortopedyczni nie stosują toksyn Coleya do leczenia mięsaków kości i tkanek miękkich. Jednak, ponieważ wiele z tych nowotworów są śmiertelne, możliwości leczenia mogą pewnego dnia być uzupełnione przez immunoterapię. Od śmierci Coley ‘ a dziedzina immunologii stała się wyrafinowaną specjalnością. Naukowcy badają wpływ na nowotwory takich czynników jak czynnik martwicy nowotworu (TNF), interferony, streptokinazy i wielu innych cytokin, wszystkie związane z układem odpornościowym.20 rzeczywiście, opracowywane są szczepionki do leczenia wielu rodzajów raka, w szczególności raka jelita grubego i czerniaka.Jedną z form immunoterapii, która jest konsekwentnie skuteczna, jest instalacja prątków BCG do pęcherza moczowego w celu leczenia powierzchownego raka pęcherza moczowego.

intuicje Williama Coleya były prawidłowe: stymulowanie układu odpornościowego może być skuteczne w leczeniu raka. Był wzorem klinicysty-naukowca, leczył pacjentów i wykorzystywał swoją praktykę do inicjowania badań i budowania teorii. Był jednak człowiekiem przed swoim czasem i spotkał się z ostrą krytyką. Mimo tej krytyki Coley pozostał jednak przy swoich pomysłach i dziś dostrzegamy ich potencjalną wartość.