Połączone zwłóknienie płuc i rozedma płuc: złe i brzydkie to samo?

rozedma płuc jest bardzo rozpowszechniona u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc (IPF) i śródmiąższową chorobą płuc (ILD) związaną z reumatoidalnym zapaleniem stawów , schorzeniami związanymi z paleniem tytoniu . Połączenie zwłóknienia płuc i rozedmy płuc (CPFE) zostało zasugerowane jako zespół , oparty na charakterystycznych cechach klinicznych, radiologicznych, funkcjonalnych i wynikowych . W rzeczywistości pacjenci z CPFE w sposób powtarzalny wykazują wyraźny profil funkcjonalny polegający na względnym zachowaniu objętości płuc i większym zmniejszeniu zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO). W pionierskim badaniu Wells et al. wykazano, że pacjenci z IPF i rozedmą płuc mieli większe objętości płuc o 5-10% i niższe DLCO o ∼15% w porównaniu do pacjentów z samym IPF, po dostosowaniu do stopnia ILD.

Indywidualizacja CPFE jako zespołu z pewnością ma znaczenie kliniczne, w tym w zakresie diagnostyki, monitorowania postępu choroby, badań klinicznych i ryzyka powikłań. Na przykład identyfikacja plastra miodu na obrazowaniu klatki piersiowej jest trudna, ponieważ retikulacja zmieszana z rozedmą płuc może naśladować plastra miodu . Szeregowe trendy w wymuszonej pojemności życiowej, wykorzystywane do monitorowania postępu IPF, są mniej wiarygodne w CPFE ,co ma poważne konsekwencje dla rutynowego monitorowania IPF i projektowania prób. Do połowy pacjentów z CPFE rozwija się przedkapilarne nadciśnienie płucne, z ponurym rokowaniem, a wielu umiera również na raka płuc .

pozostaje jednak niepewność co do tego, czy CPFE stanowi odrębny podmiot, zwłaszcza że patogeny unikalne dla CPFE (w związku z czynnikiem ryzyka palenia tytoniu wspólnym dla obu składników) nie zostały jeszcze opisane oraz ze względu na niejednorodność cech obrazowania (ryc. 1) . Istnieją gromadzące się dowody na to , że rozedma płuc i zwłóknienie dzielą wiele szlaków molekularnych i komórkowych oraz że cechy genetyczne, w tym krótkie telomery, mogą predysponować palaczy do rozwoju zarówno rozedmy płuc, jak i zwłóknienia . Ponadto niektóre cechy wydają się charakterystyczne dla zespołu i nie są obserwowane ani w samym IPF, ani w samym rozedmie płuc, zwłaszcza grubościenne duże torbiele . Nie jest to jednak wystarczające do ustalenia, że zespół CPFE jest odrębną jednostką, a przypadkowe skupisko rozedmy płuc i zwłóknienia (dwa warunki związane z paleniem tytoniu) nadal nie można wykluczyć .

koncepcyjnie, jednym z możliwych podejść do rozwiązania, czy zespół CPFE może być odrębnym warunkiem byłoby wykazanie, że jego wynik różni się od samego IPF. Porównanie wyników CPFE z wynikami IPF okazało się jednak bardzo trudne z wielu powodów. Niektóre serie CPFE obejmowały tylko pacjentów z IPF i towarzyszącą mu rozedmą płuc, podczas gdy inne szerzej obejmowały inne choroby włókniste o potencjalnie lepszym rokowaniu (włókniste niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc, złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc, Nieklasyfikowane włóknienie płuc). Z pewnymi wyjątkami większość badań nie określiła ilościowo stopnia zwłóknienia, a zatem porównała grupy pacjentów z różnymi ciężkimi chorobami na początku badania. Obliczone tempo spadku czynnościowego IPF i CPFE mogło również mieć wpływ na błąd tarcia, tj. obliczanie średnich zmian parametrów czynnościowych tylko u osób, które przeżyły, z niedostateczną reprezentacją w okresie obserwacji pacjentów z najszybciej postępującą chorobą. W wyniku tych ograniczeń metodologicznych dotychczasowe badania były w dużej mierze niejednoznaczne i sprzeczne, przy czym różne badania sugerują, że CPFE może mieć gorsze, podobne lub nawet lepsze rokowanie niż sam IPF. Lepsza ocena rokowania CPFE i predykcyjnych czynników śmiertelności w tej populacji pacjentów jest chętnie potrzebna do przygotowania się do przyszłych badań.

aby powrócić do tej kwestii, Jacob et al. przeprowadzili bardzo dokładną ocenę cech obrazowania w retrospektywnej kohorcie 272 kolejnych pacjentów z IPF z ich bazy danych. Zbadano zakres rozedmy płuc i ILD na podstawie wyjściowej tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT), wykorzystując zarówno analizę wizualną z dokładnością do 5%, jak i analizę komputerową za pomocą oprogramowania CALIPER. Ogólnie rzecz biorąc, 39% pacjentów miało rozedmę płuc po HRCT i zgodnie z oczekiwaniami mieli oni lepiej zachowane objętości płuc niż ich odpowiedniki z samym IPF.

głównym wynikiem tego ważnego badania było to, że obecność lub stopień rozedmy płuc nie wpływały na przeżywalność po wyrównaniu początkowego ciężkości. Globalny stopień choroby w HRCT (całkowity stopień zwłóknienia i rozedmy płuc) oraz wyjściowe DLCO były zarówno prognostyczne dla śmiertelności, odzwierciedlając ogólne nasilenie miąższowego zniszczenia płuc, ale obecność rozedmy płuc nie była prognostyczna dla śmiertelności przy dostosowaniu do ogólnego początkowego ciężkości.

ten ważny wynik wydaje się jednak sprzeczny z intuicją, ponieważ oznacza to, że pacjenci z CPFE doświadczają takiego samego ryzyka śmiertelności, jak pacjenci z samym zwłóknieniem, pomimo wystąpienia dodatkowej choroby (rozedma płuc). Jednak w analizie wielowymiarowej rozedma płuc niezależnie przewidywała śmiertelność podczas dostosowywania się do początkowego zakresu ILD (zamiast dostosowywania się do początkowego DLCO). Co ciekawe, stopień rozedmy płuc negatywnie skorelowany z zakresem ILD, odtwarzając wcześniejsze badania, prawdopodobnie dlatego, że pacjenci szukają porady medycznej w momencie, gdy rezerwa płucna jest upośledzona, a nasilenie zajęcia płuc generuje objawy, czy są one związane z włóknieniem, rozedmą płuc lub kombinacją obu. Jak wcześniej informowano , pacjenci z CPFE mieli zwykle mniej rozległe zwłóknienie w momencie rozpoznania niż pacjenci z IPF. Innymi słowy, pacjenci z CPFE mieli podobnie słaby wynik jak pacjenci z samym IPF, chociaż na ogół mieli mniejszy stopień zwłóknienia, a pacjenci z CPFE mieli gorszy wynik niż pacjenci z samym IPF w podobnym stopniu ILD.

wydaje się, że IPF nie postępował w innym tempie, gdy współistniała rozedma płuc, a nasilenie choroby płuc nie różniło się znacznie między podgrupami po dostosowaniu do globalnego stopnia choroby . Należy jednak zachować ostrożność podczas interpretacji tego stwierdzenia, do czasu potwierdzenia w innych kohortach. W każdym badaniu, zwłaszcza badaniu retrospektywnym, mimo doskonałej jakości, wyniki są ograniczone przez zestaw danych i populację pacjentów.

rzeczywiście, jednym z istotnych ograniczeń badania Jacob et al. jest stosunkowo ograniczony zakres rozedmy płuc w badanej populacji, a wnioski mogą się różnić w populacji z IPF i cięższej rozedmy płuc. Praktycznie żaden pacjent nie miał obturacyjnej wady wentylacji i tylko 11% (30 z 272) pacjentów miało >15% rozedmy płuc w HRCT (próg ostatnio opisany w formie abstrakcyjnej, powyżej którego wpływ rozedmy płuc zmienia się z czasem w objętości płuc). Ten niski odsetek może, przynajmniej częściowo, tłumaczyć, że udział miąższu płuc w rozedmie płuc lub zwłóknieniu miał pozornie porównywalny wpływ na ogólną śmiertelność, co w pewnym stopniu przeczy doświadczeniu kliników i literaturze wykazującej różne wskaźniki postępu choroby między zwłóknieniem a rozedmą płuc. Weźmy wyimaginowane przypadki jako (zbyt uproszczony) przykład. Trudno sobie wyobrazić, że pacjent A z 5% zakresem ILD i 25% zakresem rozedmy płuc oraz pacjent B z 25% zakresem ILD i 5% rozedmą płuc (pacjenci tacy jak ci, których czasami widzimy w klinice), mają warunki o podobnym tempie progresji i ryzyku śmiertelności, nawet jeśli ich globalny (skumulowany) zasięg choroby jest porównywalny; podczas gdy łatwiej jest wyobrazić sobie, że pacjent C z 20% ILD i 0% rozedmą płuc oraz pacjent D z 10% ILD i 10% rozedmą płuc (podobnie jak pacjenci objęci badaniem)mogą mieć nieco porównywalne wyniki. Jako wiadomość do domu, w populacji pacjentów z ograniczonym zakresem rozedmy płuc, osoby z CPFE mają takie same rokowanie jak osoby z IPF, pomimo ogólnie mniej rozległego zwłóknienia, a ich zwłóknienie może rozwijać się w podobnym tempie jak u osób z samym IPF, ale dane nie są tak solidne u osób z bardziej rozległą rozedmą płuc.

jedną z głównych trudności w badaniu rokowania CPFE jest dostosowanie się do ciężkości choroby, co dramatycznie wpływa na wynik badania. Jacob et al. zdecydowano się dostosować do ogólnego stopnia ciężkości choroby płuc, ocenianego na podstawie wyjściowego DLCO lub całkowitego stopnia zaawansowania choroby w HRCT (obliczonego na podstawie sumowania stopnia rozedmy płuc i stopnia ILD). Taki postulat w pewnym sensie sugeruje, że upośledzenie funkcjonalne przez rozedmę płuc jest równoważne z upośledzeniem funkcjonalnym przez zwłóknienie, tzn. wszelkiego rodzaju zniszczenie miąższu kończy się podobnymi konsekwencjami, niezależnie od mechanizmu. Dzięki takiemu podejściu rozedma płuc nie wpływała na rokowanie w IPF poza addytywnymi skutkami zarówno zwłóknienia, jak i rozedmy płuc. Metoda ta nie pozwala jednak na ocenę, czy rozedma płuc wpływa na wynik dla danego stopnia zwłóknienia. Ponadto dostosowanie DLCO jako substratu ciężkości choroby eliminuje dalsze różnice między grupami w odniesieniu do ryzyka nadciśnienia płucnego, ponieważ DLCO uwzględnia już naczyń płucnych. Ponieważ DLCO jest niższe u pacjentów z nadciśnieniem płucnym i u tych, którzy są w grupie wysokiego ryzyka rozwoju nadciśnienia płucnego, dostosowanie się do DLCO z definicji uniemożliwia wykazanie różnicy w ryzyku nadciśnienia płucnego. W przyszłych badaniach interesująca byłaby ocena, czy w przypadku podobnego stopnia zwłóknienia płuc (metoda zastosowana w poprzednim badaniu przeprowadzonym przez tę samą grupę) u pacjentów z rozedmą płuc występuje zwiększone ryzyko wystąpienia nadciśnienia płucnego o nowym początku.

warto zauważyć, że kwantyfikacja ILD przy użyciu Suwmiarki była nieznacznie silniejsza niż ILD przy prognozowaniu śmiertelności , dodając do ostatnich badań wykazujących, że zautomatyzowane metody ilościowe mają potencjalną rolę w przewidywaniu rokowań w IPF . Z drugiej strony, wyniki wizualne były wyraźnie lepsze niż wyniki CALIPERA w zakresie kwantyfikacji rozedmy płuc, prawdopodobnie dlatego, że automatyczne odczyty destrukcyjnej rozedmy płuc były uwikłane przez plaster miodu. Zautomatyzowane oznaczanie HRCT nie jest jeszcze gotowe na prime time dla pacjentów z CPFE.

co ciekawe, autorzy ocenili również, czy rozkład rozedmy płuc w odniesieniu do lokalizacji zwłóknienia płuc determinuje funkcjonalne skutki rozedmy płuc, które od dawna wymaga starannej jakościowej i ilościowej oceny obrazowania. Odkryli, że izolowana rozedma płuc (tj. odległa od zwłóknienia) była niezależnie związana z niższym DLCO i współczynnikiem transferu, ale nie miała wpływu na wymuszoną pojemność życiową . W przeciwieństwie do tego, rozedma płuc zmieszana w obszarach zwłóknienia była związana z zachowaną objętością płuc, prawdopodobnie poprzez zwłóknienie, utrzymując otwarte dystalne drogi oddechowe i zapobiegając ich zapadnięciu. W związku z tym różne fenotypy rozedmy płuc (ryc. 1) mają różny wpływ na czynność płuc w CPFE, z przeciwstawnym wpływem rozedmy płuc na objętość płuc i transfer gazu.

podsumowując, badanie Jacob et al. znacznie poprawia nasze zrozumienie rokowania pacjentów z zespołem CPFE związanym z paleniem tytoniu i jego uwarunkowań. Co ważne, zwłóknienie płuc może rozwijać się w podobnym tempie u pacjentów z IPF i tych z IPF–rozedma płuc (CPFE), i jest związane z wysokim ryzykiem śmiertelności. Jedną z istotnych konsekwencji dla klinicysty jest to, że pacjenci z IPF i związaną z tym rozedmą płuc potrzebują leczenia, zwłaszcza gdy zachowanie choroby odpowiada postępującemu zwłóknieniu. Postępy poczynione w tej dziedzinie dodatkowo podkreślają, że konieczna jest międzynarodowa, konsensusowa definicja CPFE, jako warunek wstępny dalszych badań i prób leczenia.