postępy w opatentowanych antagonistach receptora CB1 w leczeniu otyłości

otyłość staje się problemem globalnym i należy się nim poważnie zająć. Ponad 1,9 miliarda dorosłych są zgłaszane do nadwagi i ponad 650 milionów ludzi znajdują się otyłych. Co zaskakujące, otyłość i nadwaga zabija więcej ludzi niż problem niedowagi . Ograniczone możliwości farmakologiczne w leczeniu otyłości mogą być przyczyną większej liczby zgonów.

kontrola diety, ćwiczeń, leków i chirurgii inwazyjnej to niektóre z obecnych strategii stosowanych do kontroli otyłości. Wszystkie te strategie są skuteczne, ale wszystkie z nich cierpią z jednego lub drugiego problemu. Najnowsza procedura “embolizacji tętnic bariatrycznych” jest uważana za alternatywę dla pozostałych innych metod kontroli, w których główna tętnica dostarczająca krew do dna oka jest zablokowana. To skraca dopływ krwi do dna oka, zmniejszając uwalnianie hormonu peptydowego, greliny, która działa na podwzgórzu, zmniejszając ostatecznie uczucie głodu . Projektowane jest również nowe urządzenie mające zdolność blokowania przepływu kalorii do organizmu poprzez częściowe opróżnianie żołądka. Dozwolone jest również stosowanie balonów żołądkowych. Nowe preparaty są przygotowywane z niską dawką fenterminy i lorkaseryny o przedłużonym uwalnianiu w celu poprawy skuteczności tych leków. Niestety, wszystkie te okazały się tymczasowe rozwiązania chronicznego problemu otyłości .

obecnie dostępnych jest tylko pięć zatwierdzonych leków / preparatów do zwalczania otyłości. Orlistat jest obwodowo działającym inhibitorem lipazy trzustkowej, o którym wiadomo, że zmniejsza wchłanianie spożywanego tłuszczu, ale cierpi na działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Qsymia® to połączenie fenterminy aminy sympatykomimetycznej hamującej apetyt i topiramatu przeciwdrgawkowego. Contrave® to kolejna kombinacja dwóch leków, bupropionu, inhibitora wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny oraz naltreksonu, antagonisty receptora opioidowego stosowanego w leczeniu uzależnienia. Lorkaseryna jest selektywnym agonistą receptora serotoninowego 2C (5HT-2C), który jest odpowiedzialny za stymulację receptorów 5HT-2C w centrum kontroli apetytu mózgu. Ostatnim z nich jest liraglutyd, agonista receptora peptydu 1-glukagonopodobnego . Chociaż te pięć leków / preparatów jest zatwierdzonych do tego celu, nie są one tak skuteczne. W związku z tym podejmowane są wysiłki na rzecz odkrycia nowych leków przeciw otyłości o zwiększonej skuteczności i profilu bezpieczeństwa.

Rymonabant, selektywny antagonista receptora endokannabinoidowego CB1, opracowany przez Sanofi-Aventis (Paryż, Francja), jako że Acomplia® został po raz pierwszy dopuszczony na rynek europejski w 2006 r.do leczenia otyłości, ale musiał zostać wycofany w ciągu 2 lat ze względu na psychiatryczne działania niepożądane. W dniu 8 października 2010 r .Abbott Laboratories (IL, USA) ogłosiło wycofanie sibutraminy, podwójnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny z rynku amerykańskiego ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych i niską skuteczność.

receptor kannabinoidowy 1: cel leczenia otyłości

układ endokannabinoidowy bierze udział w regulacji metabolizmu i homeostazy energetycznej. Receptory kannabinoidowe 1 (CB1) i kannabinoidowe 2 (CB2 )należą do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Centralne receptory CB1 są dobrze rozmieszczone w podwzgórzu. Sygnały Orexigenic / anoreksigenic są regulowane przez centralne receptory CB1, modulując w ten sposób bilans energetyczny i zachowanie żywieniowe, które ostatecznie kontroluje spożycie pokarmu. Receptory CB1 są rozprowadzane również w tkankach obwodowych, takich jak jelita, wątroba, hepatocyty i białe tkanki tłuszczowe. Receptor CB1 kontroluje również różne funkcje poznawcze, motoryczne, emocjonalne i sensoryczne oraz pośredniczy w uwalnianiu neuroprzekaźników . Otyłość wywołana dietą jest obserwowana w wyniku syntezy kwasów tłuszczowych, inicjowanej przez aktywację wątrobowych receptorów CB1, co dowodzi, że obwodowe receptory CB1 są również zaangażowane w otyłość .

projektowanie bezpiecznych antagonistów receptora CB1

wycofanie rymonabantu z powodu jego psychiatrycznych skutków ubocznych miało negatywny wpływ na program badawczy obejmujący odkrycie nowych antagonistów receptora CB1 typu rymonabantu. Ostatnio ten trend się zmienił i naukowcy zaczęli koncentrować się na rozwoju antagonistów receptora CB1 o ograniczonej lub zerowej zdolności do przekraczania bariery krew–mózg . Aby uniknąć niepożądanych skutków psychiatrycznych związek musi być zaprojektowany w taki sposób, aby był mniej hydrofobowy i bardziej polarny, aby był nieprzenikniony do OUN i pozostał zlokalizowany tylko w tkankach obwodowych . Jd5037, odwrotni agoniści cb1r i am6545, neutralny antagonista są interesującymi związkami, ponieważ są one ograniczone obwodowo i zachowują zdolność do zmniejszania otyłości bez centralnych skutków ubocznych. Przewlekłe podawanie JD5037 jest bardziej skuteczne niż AM6545 w zmniejszaniu spożycia pokarmu, masy ciała i otyłości bez wchodzenia do mózgu. To sprawia, że JD5037 jest idealnym środkiem przeciw otyłości, który zmniejsza ryzyko kardiometaboliczne. Powierzchnia polarna i hydrofobowość regulują głównie pasywną dyfuzję cząsteczki przez barierę krew-mózg. Związki o powierzchni biegunowej <60å mogą łatwo przenikać przez barierę krew-mózg. Tak więc podejmowane są wysiłki w celu zaprojektowania związków o bardziej polarnej powierzchni, tak aby związek był ograniczony do regionu peryferyjnego tylko znosząc skutki uboczne OUN .

opatentowani antagoniści receptora CB1

antagoniści receptora CB1 Odkryte w ciągu ostatniej dekady zostały opatentowane przez różne grupy, a mianowicie Jenrin Discovery (PA, USA), Sanofi–Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Green Cross Corporation (Korea Południowa), Mitsubishi Tanabe Pharma (Japonia), Merck and Co. (NJ, USA), Merck Sharp & Dohme Corp., 7TM Pharma (Dania), Eli Lilly and Company (w, USA), Schering Corp. (NJ, USA), University of Connecticut (CT, USA), Amorepacific Corporation (Seul, Korea Południowa) i AstraZeneca AB (UK). Grupy te mają opatentowane związki zawierające azetydynę, azulen, imidazol, immidazolinę, morfolinę, piperazynę, pirol, pirazolinę, pirolidynę, pirydynę, pirymidynę, purynę, tiofen i triazolinę . Niektóre ważne związki z każdej kategorii są wyróżnione w następujących sekcjach.

Jenrin Discovery z siedzibą w USA ma wieloletni program badawczy do identyfikacji obwodowo ograniczonych antagonistów receptora CB1. Firma ta złożyła największą liczbę patentów związanych z antagonistami receptora CB1 obejmującymi związki serii pirazolowej w patencie WO2009/033125A1, nowymi sulfonamidami i karboksyamidami zawierającymi pochodne pirazoliny w patencie US2007/0259934A1, podstawionymi N-fenylo-5-fenylo-pirazolino-3-ylamidami w patencie US2009/0286758A1 i diastereomerycznymi pochodnymi pirazoliny w trzech różnych patentach wo2014018695a1, us8680131b2, US20140031404A1. Nowe pochodne purynowe w patentach US20100041650A1 i US8252791B2 również zostały zgłoszone. Podstawione aminoazetydyny są zgłaszane w patencie US20110160179A1 jako peryferyjnie działający antagoniści receptora CB1 mający mniejsze lub zerowe skutki uboczne OUN. Chociaż Jenrin Discovery opatentował niektóre związki zawierające purynę, grupa badawcza z Research Triangle Institute opatentowała również ograniczone obwodowo pochodne difenylu purynowego w WO2013 / 123335A1, posiadające związek N-(1-(8-(2-chlorofenylo) – 9-(4-chlorofenylo)-9h-puryn-6-ylo)piperydyn-4-ylo) – 2-cykloheksyloacetamid o wartości Ki 0.00193 µM i stosunek selektywności (CB1/CB2) 1223, jako najsilniejszy związek wśród opatentowanych pochodnych purynowych.

Sanofi, francuska międzynarodowa firma farmaceutyczna znana wcześniej jako Sanofi-Aventis, ma drugą największą liczbę patentów po Jenrin Discovery na antagonistów receptora CB1. Zespół z Sanofi twierdził, że seria nowych pochodnych tiofeno-2-karboksyamidu w patencie US2011 / 0183960A1 ma 1-({4-(2,4-dichlorofenylo)-5–2-tienylo}karbonylo)-4-fenylopiperydyno-4-karboksyamid o wartości IC50 0,5 µM jako najsilniejszy związek. Pochodne pirolu zostały opatentowane w WO2009/141532A2, WO2009/141533A2, US2011/0144157A1, US2011/0152320A1, US8383666B2 i US8680102B2. Wśród pochodnych zawierających pirol, najbardziej aktywny związek, 1-1-metylo-1H-pirolo-2-karbonylo]-4-(4-fluorobenzyloamino)piperydyno-4-karboksyamid wykazał wartość IC50 wynoszącą 0,5 µM. W dniu 26 sierpnia 2010 r.Sanofi–Aventis zgłosił patent US2011/0053908A1, który został opublikowany 3 marca 2011 r. W tym patencie, pochodna azetydyny 4–2-trifluorometylobenzonitryl wykazywała najwyższą aktywność z wartością Ki 0,002 µM.

w patentach WO2012/030170a3 i US2013/0158025A1 firma Amorepacific corp.z Korei Południowej twierdziła, że nowe pochodne pirazolopirymidyny są obwodowo działającym antagonistą receptora CB1. Wśród zgłoszonych serii, ((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl) metanol wykazał wartość IC50 0,004 µM. 4-metylo-4,5-dihydro-1h-pirazolo-3-karboksyamid jako neutralny antagonista kannabinoidu CB1 został opatentowany w dwóch różnych patentach, WO2009/124950A2 i US2011/0028517A1, przez grupę badawczą z Hiszpanii, Laboratorios Del Dr Esteve. W 2007 roku szwedzka firma AstraZeneca AB opatentowała pochodne benzimidazolu jako antagonistów CB1 w WO2007/145563A1. Wśród zgłoszonych serii związków, 1-({2-tert-butylo-1–1h-benzimidazol-5-ilo}karbonylo)-N-cyklopropylopiperydyno-3-karboksyamid wykazywał najwyższą aktywność o wartości Ki 0,01917 µM. Grupa od Eli Lilly & Co. opatentował 1,5-difenylo-pirolidyn-2-on w patentach WO2008 / 070305A2, WO2009/131815A1, US2011/0034484A1, US8168659B2 i US8420654B2. Związek (3R, 5R)-3–5–1-(4-chloro-fenylo) – pirolidyn-2-on wykazywał najwyższą aktywność o wartości Ki równej 0.00091 µM o stosunku selektywności (CB1/CB2) powyżej 15 000.

Green Cross Corporation, znana jako Gc Pharma, południowokoreańska firma biofarmaceutyczna opatentowała różne związki zawierające pirazol jako odwrotnych agonistów/antagonistów receptora CB1 do leczenia otyłości i zaburzeń metabolicznych związanych z otyłością poprzez WO2008/039023A1, US2008/0081812A1, WO2009/078498A1, WO2010/035915A, WO2009 / 078498A1, us7875647b2 i us8309584b2. Najsilniejszy związek, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-tiadiazol wykazał wartość IC50 wynoszącą 0,87 nM. W 2008 r. ta sama grupa opatentowała również niektóre pochodne heteroaryloimidazolu jako antagoniści receptora CB1 w patencie WO2008/105607A1. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole, najsilniejszy związek posiadający pierścień oksadiazolowy w czwartej pozycji pierścienia imidazolowego wykazał wartość IC50 wynoszącą 1.114 nM. Inny Południowokoreański, Hanmi Pharm. Co. opatentował niektóre nowe pochodne 1,5-diarylo-4,5-dihydro-1h-pirazolo-3-karboksyaminy w roku 2014. Zgodnie z patentem WO2014/208939, wynalezione związki wykazały aktywność antagonistyczną receptora CB1 z wysoką selektywnością dla tkanek obwodowych. Związek (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-metylobutanamid wykazał wartość IC50 wynoszącą 3 nM. Firma Janssen Janssen Pharmaceutica NV z siedzibą w Belgii (obecnie znana jako Janssen Research and Development, część Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development) opatentowała tetrahydro-lH-1,2,6-triazazuleny w patencie US8012957B2 jako antagoniści receptora CB1. Związek (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-ester tert-butylowy kwasu karboksylowego wykazał 52% zahamowanie w stężeniu 0,2 µM.

w patentach US2010 / 0029697a1 i US2010/0063032a1, Merck and Co. Inc., deklarowane podstawione pochodne pirydopirymidyny. Najsilniejszy związek w serii, 2-tert-butylo-7-(2-chlorofenylo)-6-(4-chlorofenylo)-4-(4-fluorofenylo)pirydopirymidyna wykazała wartość IC50 0,0006 µM. W innym patencie WO2008/094476A1 zastrzeżono podstawione piranopirydyny. Podstawione pochodne 3-alkilazetydyny zostały również opatentowane wykazując centralną aktywność w patentach US20070123505A1 i US7906652B2. Związek 3–2-metylopropylo]azetydyn-1-ylo)metylo]benzo-nitryl wykazywał wartość IC50 mniejszą niż 1 µM ze 100-krotną selektywnością. W roku 2009 firma Vernalis Research Ltd z siedzibą w Wielkiej Brytanii opatentowała również pochodne karboksyamidu azetydyny w EP1620395B1. W serii związek 3-N – (tert-butylo)azetydyno-1-karboksyamid wykazywał wartość Ki 0,0006 µM. Merck and Co. Inc., twierdzili również sulfonylowane piperazyny jako modulatory receptora kannabinoidowego-l w patencie US2009 / 0247499A1. Najsilniejszy związek 4-(4-trifluorometylofenylo-Acetylo)-1-((3-cyklopropylo-5-trifluorometylo-fenylo)sulfonylo)piperazyna oferował wartość IC50 0,00124 µM. Zespół Merck Sharp & Dohme Corp. (wcześniej znana jako Schering Corporation) działająca jako spółka zależna Merck & co. Inc., zgłaszali niektóre podstawione furopirydyny w patencie EP2146997B1. Najsilniejszy związek, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-stwierdzono, że hydroksyacetamid ma wartość IC50 0,4 nM.

duńska firma biotechnologiczna 7tmn Pharma A/S w swoich patentach WO2008/059207a1, US8173680B2, US2010/0292273A1, WO2008/074982A1 i US8124634B zgłosiła modulatory receptora kanabinoidowego z rusztowaniem pirazolowym jako związkami o działaniu obwodowym. Najsilniejszym Związkiem spośród nich był 1 – (2,4-dichlorofenyl)-5-(4-(4-cyanobut-1-ynylo)fenylo)-4-merkapto-n-(piperydyn-1-ylo)1h-pirazolo-3-karboksyamid o wartości Ki wynoszącej 0,35 nM przy stosunku selektywności w zakresie od 22 do 480 dla receptorów CB1. W roku 2010 naukowcy z Narodowego Uniwersytetu Tsing Hua w swoim patencie US20100144734A1 twierdzili, że pochodne 1,2,3-triazolu są nowymi antagonistami receptora kannabinoidowego-1. 2-(4,5-Bis(2,4-dichlorofenylo-2h-1,2,3-triazol-2-ilo)-N – (4-fluorobenzylo)acetamid wykazywał najwyższą aktywność w serii o wartości IC50 11,6 nM ze znaczną selektywnością dla CB1 nad CB2.

Solvay Pharmaceuticals BV, Grupa spółek z siedzibą w Belgii, stwierdziła, że pochodne 1h-1,2,4-triazolo-3-karboksyamidu jako antagoniści receptora CB1 w patencie EP1542678B1. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. Solvay Pharmaceuticals BV twierdził również w swoich patentach, US7495108B2 i EP1725536B1, pochodne imidazoliny o aktywności antagonistycznej CB1. Najsilniejszy związek, 1 – (4-chlorofenylo)-2-(2,4-dichlorofenylo)-N-cykloheksylo-4,5-dihydro-1H-imidazolo-4-karboksyamid, wykazał wartość pA2 wynoszącą 7,7.

Schering Corp. zgłosił pochodne diarylo-morfoliny w dwóch różnych patentach, innymi słowy, WO2008 / 130616 A2 i US2010 / 0197564A1 i podstawił piperazyny w innym patencie, WO2009/005645A1, jako antagonistów receptora CB1. Pochodne 2-(5-(2,4-dichlorofenylo)-4-(4-chlorofenylo)morfolin-2-ylo)-N-(pirydyn-3-sulfonylo)etanaminy wykazały najwyższą aktywność z wartością Ki mniejszą lub równą 0,025 µM.

Tanabe Seiyaku Co. Ltd, japońska firma w patencie WO2007/046548A1 i Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation w patentach US8188097B2, EP2520577A1, WO2008/004698A3, US2009 / 0258867A1 i EP2035427 ujawniły pochodne pirazolopirymidyny jako antagonistów receptora kannabinoidowego. Najsilniejszy związek spośród zgłoszonych serii wykazał wartość IC50 mniejszą niż 0.01 µM przy współczynniku selektywności CB1/CB2 powyżej 500.

Sąd Uniwersytecki Uniwersytetu w Aberdeen (Aberdeen, Wielka Brytania) w patencie WO2012/117216A1 ujawnił amidy kwasu N-(arylalkilo)-1h-indolo-2-sulfonowego jako modulatory allosteryczne receptora kannabinoidowego. Związek N – ((4 ‘ -fluorobifenylo-4-ylo)metylo)-1h-indolo-2-sulfonamid wykazał wartość IC50 0,001 µM.

Rada Powiernicza Uniwersytetu Arkansas (AR, USA) w patencie WO2013/106349A1 stwierdziła, że pochodne zawierające aminoalkylindol są obojętnymi antagonistami receptora CB1. (1-Butylo-7-metoksy-3(naftalen-1-ylometylo)-1h-indol wykazał wartość Ki 15,4 nM. University of Arkansas i University of Kansas (KS, USA) zgłosiły w swoim patencie US2015/0266820A1 niektóre aminoalkilindole i powiązane związki jako neutralnych antagonistów receptora CB1 do leczenia otyłości. W patencie WO2012/160006A1, NIH i badania medyczne stwierdziły, że niektóre związki steroidowe są antagonistami receptora CB1. Stwierdzono, że 17α-Metylopregnenolon jest skuteczniejszy niż Pregnenolon jako antagonista receptora CB1.

USA, reprezentowane przez Sekretarza, Departament Zdrowia i człowieka Serv., Bethesda opatentował podstawione pochodne 4,5-dihydro-1h-pirazolo-1-karboksymidamidu w dwóch różnych patentach, US2016 / 0257654A1 i WO2017/151802A1. Najsilniejsza pochodna spośród zgłoszonych serii związków wykazała wartość Ki wynoszącą 2,7 nM.

w roku 2012 naukowcy z amerykańskiego University of Connecticut twierdzili w patencie us2012/0046280a1 analogi heteropirolu, takie jak imidazole, tiazole, oksazole i pirazole o aktywności modulującej receptory kannabinoidowe CB1 i/lub CB2. Opatentowane związki miały selektywność dla receptorów CB1 lub CB2, jako neutralnych antagonistów, działających preferencyjnie na receptory CB1 w obwodowym układzie nerwowym i / lub działających jako donory tlenku azotu.

w skrócie, jeśli spojrzymy wstecz na drogę antagonistów receptora CB1 jako bezpiecznych środków przeciw otyłości, począwszy od rymonabantu, naukowcy wykorzystali szeroką gamę heterocyklicznych rusztowań prowadzących do złożenia dużej liczby wniosków patentowych. Aby zmodyfikować przenikanie OUN, polarny obszar powierzchni otrzymanych cząsteczek został zwiększony, prowadząc do poprawy stężenia badanych związków w surowicy do mózgu. Współczynnik selektywności CB1/CB2 został również poprawiony dla dużej liczby zsyntetyzowanych związków testowych. Niestety sukces wymknął się badaczom jak na razie, ponieważ żaden z antagonistów receptora CB1 nie wszedł na rynek, ale jest to kwestia czasu, kiedy spróbujemy owoców tych pracochłonnych badań i mamy peryferyjnie działającego antagonistę receptora CB1 jako skuteczny lek przeciw otyłości.