praktyczne wytyczne dotyczące leczenia kokcydioidomikozy

Streszczenie

leczenie pacjentów ze zdiagnozowaną kokcydioidomikozą polega na określeniu zakresu zakażenia i ocenie czynników gospodarza, które predysponują do nasilenia choroby. Pacjenci ze stosunkowo zlokalizowanymi ostrymi infekcjami płuc i bez czynników ryzyka powikłań często wymagają jedynie okresowej ponownej oceny w celu wykazania rozwiązania ich ograniczonego procesu. Z drugiej strony, pacjenci z rozległym rozprzestrzenianiem się infekcji lub wysokiego ryzyka powikłań z powodu immunosupresji lub innych istniejących czynników wymagają różnych strategii leczenia, które mogą obejmować leczenie przeciwgrzybicze, chirurgiczne oczyszczanie, lub obu. Amfoterycyna B jest często wybierana do leczenia pacjentów z niewydolnością oddechową spowodowaną Coccidioides immitis lub szybko postępującymi zakażeniami kokcydioidalnymi. W przypadku innych, bardziej przewlekłych objawów kokcydioidomikozy, często stosuje się flukonazol, itrakonazol lub ketokonazol. Czas trwania terapii często waha się od wielu miesięcy do lat, a u niektórych pacjentów konieczna jest przewlekła terapia supresyjna, aby zapobiec nawrotom.

wprowadzenie

kokcydioidomikoza wynika z wdychania zarodników (arthroconidia) Coccidioides immitis. Większość zakażeń w Stanach Zjednoczonych występuje w głównych regionach endemiczności w południowej Arizonie, środkowej Kalifornii, południowym Nowym Meksyku i zachodnim Teksasie. Podróżnicy, którzy odwiedzają te regiony endemiczności i pacjenci z immunosupresją, u których reaktywują się utajone infekcje, mogą wymagać opieki medycznej w innych częściach kraju .

z szacowanych 100 000 zakażeń rocznie, połowa do dwóch trzecich jest subkliniczna, a większość pacjentów z tymi zakażeniami jest chroniona przed drugimi pierwotnymi zakażeniami. Najczęstszym objawem klinicznym w rozpoznanych przypadkach kokcydioidomikozy jest ostra lub podostra choroba płuc. Około 5% -10% zakażeń prowadzi do szczątkowych następstw płucnych, Zwykle guzków lub obwodowych ubytków cienkościennych. Jeszcze mniejszy odsetek wszystkich zakażeń, być może 0,5% -1,0%, powoduje choroby związane z przewlekłą infekcją płuc lub pozapłucną. Chociaż praktycznie każde miejsce w organizmie może być zaangażowany, pozapłucnej rozpowszechniania najczęściej obejmuje skórę, układ kostny, i opon mózgowych .

Celem niniejszych wytycznych jest przedstawienie zaleceń dotyczących tego, którzy pacjenci z kokcydioidomikozą mogą odnieść korzyści z leczenia i dla których terapii są najbardziej odpowiednie dla różnych form infekcji.

możliwości leczenia. Kokcydioidomikoza obejmuje spektrum chorób, począwszy od pierwotnego niepowikłanego zakażenia dróg oddechowych, które ustępuje samoistnie do postępującego zakażenia płuc lub rozsianego. Z tego powodu strategie zarządzania różnią się znacznie w zależności od pacjenta. Chociaż choroba ustąpi u większości pacjentów, u których występują wczesne zakażenia bez specyficznego leczenia przeciwgrzybiczego, leczenie powinno rutynowo obejmować powtarzające się spotkania pacjentów przez 1-2 lata, w celu udokumentowania ustąpienia lub jak najwcześniejszego zidentyfikowania objawów powikłań płucnych lub pozapłucnych. Pacjenci, u których rozwija się postępująca choroba płuc lub choroba rozsiana, wymagają leczenia przeciwgrzybiczego, które jest zazwyczaj długotrwałe—potencjalnie przez całe życie—zwłaszcza u pacjentów z jawnymi zaburzeniami odporności. Dokładne wytyczne dotyczące postępowania dla tych postaci klinicznych będą się różnić w zależności od rodzaju choroby i, do pewnego stopnia, muszą być zindywidualizowane. Na przykład rola chirurgicznego oczyszczenia, które w niektórych przypadkach jest kluczowym elementem terapii, nie jest uwzględniona w tej wytycznej praktyki. Jednak wszyscy pacjenci z postępującą lub rozsianą chorobą będą wymagać pewnej kombinacji okresowych badań fizykalnych, badań laboratoryjnych i badań radiologicznych, aby kierować decyzjami dotyczącymi zarządzania.

specyficzne leki przeciwgrzybicze (i ich zwykłe dawki) w leczeniu kokcydioidomikozy obejmują amfoterycynę B (0, 5–0, 7 mg/kg mc./dobę iv.), ketokonazol (400 mg/dobę IV.), flukonazol (400-800 mg/dobę IV.) i itrakonazol (200 mg dwa razy na dobę IV.). W przypadku stosowania itrakonazolu, pomiar stężenia itrakonazolu w surowicy po 2 tygodniach może określić, czy wchłanianie jest zadowalające. Ogólnie rzecz biorąc, im szybciej postępuje zakażenie kokcydioidalne a, tym bardziej prawdopodobne jest, że amfoterycyna B zostanie wybrana przez większość władz do leczenia początkowego. Odwrotnie, podostre lub przewlekłe postacie są bardziej narażone na leczenie początkowo azolem.

Pożądanymi rezultatami leczenia są ustąpienie objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia, zmniejszenie stężenia przeciwciał przeciwko C. immitis w surowicy oraz powrót funkcji zaangażowanych narządów. Pożądane byłoby również zapobieganie nawrotom choroby po przerwaniu leczenia, chociaż obecna terapia często nie jest w stanie osiągnąć tego celu.

Przed dostępnością leczenia przeciwgrzybiczego, naturalny Wywiad początkowych zakażeń płuc ujawnił, że zakażenia te ustępowały u co najmniej 95% pacjentów. Randomizowane, prospektywne badania kliniczne leków przeciwgrzybiczych nie zostały zakończone w celu ustalenia, czy terapia lekowa przyspiesza ustąpienie natychmiastowych objawów lub zapobiega kolejnym powikłaniom.

Opublikowane doniesienia o dożylnym leczeniu amfoterycyną B przewlekłej kokcydioidomikozy płucnej lub pozapłucnej są ograniczone do niewielkiej liczby pacjentów leczonych w badaniach otwartych, bez podawania leków . Leczenie kokcydioidalnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych amfoterycyną B dooponowo było zgłaszane jako nagromadzone doświadczenie poszczególnych badaczy .

odpowiedź objawowych przewlekłych infekcji rozsianych płucnych i pozapłucnych na kilka doustnych azolowych leków przeciwgrzybiczych była badana w dużych wieloośrodkowych, otwartych, nieprandomizowanych badaniach prowadzonych przez grupę badawczą Mycoses, a także innych badaczy . Większość pacjentów w tych badaniach była leczona przez okres od miesięcy do lat i wykazywała zmniejszoną liczbę objawów, poprawę wyglądu na zdjęciach radiologicznych klatki piersiowej lub zmian pozapłucnych, zmniejszenie stężenia przeciwciał typu CF w surowicy lub płynie mózgowo-rdzeniowym oraz konwersję hodowli plwociny z pozytywnej na negatywną w kierunku C. immitis. Badania kontrolne próbek pobranych ze zmian pozapłucnych często wymagały inwazyjnych procedur i często nie były przeprowadzane. Ponadto, gdy terapia została przerwana, nieprawidłowości te często powtarzały się, co sugeruje, że sterylizacja zmian nie została zakończona . Randomizowane badanie itrakonazolu w porównaniu z flukonazolem zostało zakończone, a wyniki będą dostępne wkrótce.

Główną wartość przyznaje się pacjentom, którzy otrzymują leczenie. Kokcydioidomikoza nie jest zakaźna drogą oddechową; dlatego kontrola poszczególnych infekcji nie przyniesie dodatkowych korzyści dla zdrowia publicznego.

korzyści, szkody i koszty. Wczesna identyfikacja i leczenie powikłań zmniejszy ilość zniszczenia tkanek i wynikającej z tego zachorowalności. Skuteczna terapia może uratować życie.

stosowanie amfoterycyny B często wywołuje niepożądane efekty. Ryzyko chirurgiczne zależy od konkretnej procedury.

koszt leków przeciwgrzybiczych jest wysoki, w zakresie $5000–$20,000 rocznie leczenia. W przypadku leczenia pacjentów krytycznie chorych z kokcydioidomikozą istnieją znaczne dodatkowe koszty, w tym wsparcie intensywnej opieki przez wiele dni lub tygodni.

zarządzanie jednostkami klinicznymi

w następujących sekcjach znajdują się opisy strategii zarządzania dla kilku przejawów kokcydioidomikozy. Po każdym zaleceniu następuje nawiasowe odniesienie do kategorii i stopnia choroby. Kategoria (A–E) wskazuje siłę każdego zalecenia za lub przeciw, a klasa (I, II Lub III) wskazuje jakość dowodów, na których opiera się zalecenie (zob. Sobel definicje kategorii i klas).

opisy zostały opracowane w ramach serii projektów poprawionych przez Komisję pisemną złożoną z głównych uczestników badań klinicznych nad nowymi terapiami zakażeń C. immitis. Przedostatni projekt został poddany przeglądowi w celu skomentowania przez pracowników służby zdrowia na otwartej sesji w dniu 3 kwietnia 1998 r., w związku z dorocznym spotkaniem grupy badawczej Coccidioidomycosis w Visalia w Kalifornii.

Pierwotne Zakażenie Układu Oddechowego

Nieskomplikowane. Postępowanie w przypadku pierwotnych zakażeń układu oddechowego wywołanych C. immitis jest bardzo kontrowersyjny ze względu na brak perspektywicznych, kontrolowanych szlaków. Dla wielu, jeśli nie większości pacjentów, postępowanie może polegać na okresowej ponownej ocenie objawów i wyników badań radiologicznych w celu zapewnienia rozwiązania bez leczenia przeciwgrzybiczego. Z drugiej strony, niektóre władze proponują leczenie wszystkich pacjentów objawowych (CIII). Równoczesne czynniki ryzyka (np. zakażenie HIV, przeszczep narządów lub duże dawki kortykosteroidów) lub objawy niezwykle ciężkich zakażeń powinny prowadzić do rozpoczęcia leczenia przeciwgrzybiczego (AII). Rozpoznanie zakażenia pierwotnego w trzecim trymestrze ciąży lub bezpośrednio w okresie poporodowym powinno skłonić do rozważenia leczenia (AIII). W czasie ciąży amfoterycyna B jest lekiem z wyboru, ponieważ flukonazol i prawdopodobnie inne azolowe leki przeciwgrzybicze mają działanie teratogenne (AIII).

chociaż opinie różnią się co do najważniejszych czynników oceny ciężkości, powszechnie stosowanymi wskaźnikami są utrata masy ciała o >10%, intensywne nocne poty utrzymujące się przez >3 tygodnie, nacieki obejmujące więcej niż połowę 1 płuca lub części obu płuc, wyraźna lub trwała adenopatia hilara, stężenie przeciwciał CF przeciwko C. immitis o >1:16, określone metodą referencyjną lub równoważnym mianem , brak rozwoju nadwrażliwości skórnej na kokcydioidalne antygeny, niezdolność do pracy lub objawy utrzymujące się przez >2 miesiące. Osoby Pochodzenia afrykańskiego lub filipińskiego mają większe ryzyko rozprzestrzeniania się, i fakt ten może być również brany pod uwagę (BIII). Powszechnie przepisywane terapie obejmują obecnie dostępne doustne azole anty-fungals w zalecanych dawkach. Kursy zazwyczaj zalecanego leczenia wynoszą od 3 do 6 miesięcy.

rozlane zapalenie płuc. Gdy obustronne reticulonodular lub miliary nacieki są produkowane przez C. immitis, istnieje prawdopodobnie podstawowy stan niedoboru odporności. Leczenie zwykle rozpoczyna się od amfoterycyny B (AIII). Kilka tygodni terapii są często wymagane do uzyskania wyraźnych dowodów poprawy. Po tym czasie podczas rekonwalescencji leczenie amfoterycyną B można przerwać i zastąpić doustną azolową terapią przeciwgrzybiczą (BIII). W przypadku leczenia skojarzonego całkowity czas trwania leczenia powinien wynosić co najmniej 1 rok, a u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności należy kontynuować doustne leczenie azolem jako profilaktykę wtórną (ang. Ponieważ rozlane zapalenie płuc spowodowane C. immitis jest zwykle objawem fungemii, pacjenci powinni być oceniani pod kątem innych zmian pozapłucnych, które mogą również wymagać uwagi.

guzek płucny, bezobjawowy

jeśli stwierdzono, że pojedynczy guzek jest spowodowany C. immitis za pomocą nieinwazyjnych środków lub za pomocą cienkoigłowej aspiracji, konieczna jest specyficzna terapia przeciwgrzybicza lub resekcja (EIII). Podobnie, w przypadku braku znaczącej immunosupresji, nie zaleca się leczenia przeciwgrzybiczego, jeśli zmiana jest całkowicie wycięta, a rozpoznanie ustala się na podstawie badania wyciętej tkanki.

Jama Płucna

Bezobjawowa. Wiele ubytków spowodowanych przez C. immitis jest łagodnych w swoim przebiegu i nie wymaga interwencji. Takie jamy zawierają żywe grzyby, a kultury plwociny lub innych wydzielin oddechowych zwykle dają kolonie C. immitis. Większość władz nie uważa tych cech bezobjawowych ubytków za wystarczający powód do rozpoczęcia leczenia. Ponadto, przy braku kontrolowanych badań klinicznych, brakuje dowodów na to, że terapia przeciwgrzybicza ma zbawienny wpływ na przebieg bezobjawowych Jam kokcydioidalnych (BIII). Wraz z upływem czasu niektóre ubytki znikają, eliminując potrzebę interwencji. Chociaż nieokreślony obserwacji bez interwencji jest odpowiedni dla wielu pacjentów, ewentualna resekcja od 1 do kilku lat po jama jest zidentyfikowana może być zalecane, aby uniknąć przyszłych powikłań, zwłaszcza jeśli jama jest nadal wykrywalne po 2 latach, jeśli wykazuje postępujące powiększenie, lub jeśli jest bezpośrednio w sąsiedztwie opłucnej (BIII).

Powikłaniami Jam kokcydioidalnych są miejscowy dyskomfort, nadkażenie innymi grzybami lub ewentualnie bakteriami lub krwioplucie. W przypadku wystąpienia tych powikłań leczenie doustne azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi może prowadzić do poprawy, chociaż nawrót objawów, przynajmniej u niektórych pacjentów, występuje po zaprzestaniu leczenia. Tam, gdzie ryzyko chirurgiczne nie są niezwykle wysokie, resekcja zlokalizowanych ubytków prawdopodobnie rozwiąże problem i może być zalecane jako alternatywne podejście do przewlekłej lub przerywanej terapii.

Pęknięcie jamy kokcydioidalnej do przestrzeni opłucnej, w wyniku którego powstaje pyopneumothorax, jest rzadkim, ale dobrze rozpoznawanym powikłaniem . Dla młodych, w przeciwnym razie zdrowych pacjentów, chirurgiczne zamknięcie przez lobektomię z obcięciem jest preferowanym zarządzaniem (AII). Zaleca się leczenie przeciwgrzybicze w celu pokrycia, szczególnie w ostrych przypadkach z aktywną chorobą, opóźnieniem diagnozy lub chorobami współistniejącymi (CIII). U pacjentów, u których diagnoza została opóźniona o ≥1 tydzień lub u których występują współistniejące choroby, podejście do postępowania jest mniej jednolite i może obejmować kursy leczenia amfoterycyną B lub doustnymi lekami przeciwgrzybiczymi z azolem przed zabiegiem chirurgicznym lub drenaż rurki piersiowej bez zabiegu chirurgicznego (CIII).

przewlekłe włókniste zapalenie płuc

wstępne leczenie przewlekłego włóknistego zapalenia płuc polega na podaniu doustnych azolowych leków przeciwgrzybiczych (AII). Jeśli stan pacjenta ulegnie wystarczającej poprawie, leczenie należy kontynuować przez co najmniej 1 rok. Jeśli leczenie nie jest zadowalające, alternatywnymi lekami są zamiana na alternatywny Azol przeciwgrzybiczy, zwiększenie dawki flukonazolu, jeśli był to pierwotnie wybrany doustny Azol, i podawanie leczenia amfoterycyną B (BIII). Resekcja chirurgiczna może być użyteczną opcją dla ogniotrwałych zmian, które są dobrze zlokalizowane lub gdzie wystąpiło znaczące krwioplucie.

Zakażenie Rozsiane, Pozapłucne

Niemeningeal. Leczenie rozpoczyna się zwykle doustnymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (AII). W badaniach klinicznych stosowano 400 mg/d ketokonazolu, itrakonazolu lub flukonazolu. Niektórzy eksperci zalecają wyższe dawki flukonazolu (BIII). Amfoterycyna B jest alternatywną terapią, zwłaszcza jeśli zmiany chorobowe wydają się szybko pogarszać i znajdują się w szczególnie krytycznych miejscach, takich jak kręgosłup (BIII). Dawka amfoterycyny B jest podobna do dawki stosowanej w leczeniu rozlanego kokcydioidalnego zapalenia płuc, chociaż czas ten może być dłuższy. Chirurgiczne oczyszczenie lub stabilizacja jest czasami ważne, jeśli nie krytyczny środek pomocniczy.

Obecnie preferowane jest leczenie flukonazolem podawanym doustnie. Dawka stosowana w zgłoszonych badaniach klinicznych wynosiła 400 mg / d (AII). Niektórzy lekarze rozpoczynają leczenie od 800 lub 1000 mg/d flukonazolu (BIII). Stwierdzono również, że itrakonazol w dawkach 400-600 mg/d jest porównywalnie skuteczny (BII). Niektórzy lekarze rozpoczynają terapię dokanałową amfoterycyną B W uzupełnieniu do azolu, w oparciu o przekonanie, że odpowiedzi są szybsze przy takim podejściu. Dawka i czas trwania dokanałowej amfoterycyny B w tej sytuacji nie zostały określone (CIII). Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie azolem, powinni kontynuować to leczenie w nieskończoność (AIII).

wodogłowie prawie zawsze wymaga przetoki do dekompresji (AIII). Wodogłowie może rozwinąć się niezależnie od stosowanej terapii, a przejście na terapię alternatywną nie jest wymagane (BIII). Pacjenci, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie flukonazolem lub itrakonazolem, są kandydatami do leczenia dokanałowego amfoterycyną B z lub bez kontynuacji leczenia azolem. Dawka dokanałowa amfoterycyny B zwykle wynosi od 0,01 do 1,5 mg; podaje się ją w odstępach od dobowych do tygodniowych, zaczynając od małej dawki i zwiększając aż do pojawienia się nietolerancji u pacjenta.