profil Forensic Drug: Cocaethylene

Streszczenie

ten artykuł jest przeznaczony jako krótki przegląd lub podkład na temat cocaethylene (CE), substancji farmakologicznie czynnej powstającej w organizmie, gdy dana osoba spożywa etanol i kokainę. Podręczniki szeroko stosowane w toksykologii sądowej zawierają skąpe informacje na temat CE, mimo że metabolit kokainy jest powszechnie spotykany w rutynowych przypadkach. CE i kokaina są równie skuteczne w blokowaniu wychwytu zwrotnego dopaminy w miejscach receptorowych, wzmacniając w ten sposób stymulujące działanie neuroprzekaźnika. U niektórych gatunków zwierząt wskaźnik LD50 CE był niższy niż w przypadku kokainy. CE jest również uważany za bardziej toksyczny dla serca i wątroby w porównaniu z macierzystym narkotykiem kokainą. Okres półtrwania w osoczu wynosi ~2 h w porównaniu z ~1 h dla kokainy. Stężenia CE we krwi po spożyciu alkoholu i zażyciu kokainy są trudne do przewidzenia i zależą od czasu podawania i ilości przyjmowanych dwóch prekursorów. Po ostrej pojedynczej dawce kokainy i etanolu profil stężenia w czasie CE jest niższy niż w przypadku kokainy, chociaż CE jest wykrywalny we krwi przez kilka godzin dłużej. W przypadku interpretacji wyników toksykologicznych w odniesieniu do ostrego zatrucia i ryzyka zgonu z powodu przedawkowania można uzasadnić sumowanie stężeń kokainy i CE w próbkach krwi kryminalistycznej.

wprowadzenie

profile leków stanowią przydatne źródło informacji, gdy toksykolodzy sądowi piszą opinie ekspertów lub przygotowują oświadczenia w sprawie różnych przestępstw związanych z narkotykami i zgonów z przedawkowaniem. Dobry profil leku powinien dostarczać informacji o właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych leku. Należy również podać stężenia substancji czynnej we krwi po dawkach terapeutycznych, rekreacyjnych oraz w przypadkach śmiertelnych. Jednak czytanie profilu leku nie powinno zastępować pobierania oryginalnych artykułów z recenzowanych czasopism, które dostarczają dodatkowych informacji na temat usposobienia i losu w ciele interesującego leku.

przestępstwa związane z narkotykami są ogólnoświatowym problemem, w tym prowadzenie pojazdów po pijanemu i pod wpływem narkotyków (1), napaści seksualne ułatwiane przez narkotyki (2) i zgony z zatruciem narkotykami (3). Mój udział w niedawnym procesie karnym, polegającym na jednoczesnym spożyciu dużych dawek etanolu i kokainy, skłonił mnie do przejrzenia wielu książek referencyjnych z toksykologii sądowej. Były to m.in. “Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man” (wydanie jedenaste), które zawiera wiele informacji na temat kokainy, chociaż brakowało profilu narkotykowego lub monografii poświęconej CE (4).

inne powszechnie używane źródło odniesienia, Analiza leków i trucizn Clarke ‘ a (czwarte wydanie) nie zawierała żadnych informacji o CE (5). Rozdział poświęcony kokainie w czwartym wydaniu książki Principles of Forensic Toxicology wspomina o powstawaniu CE, ale nie podano odniesień do artykułów opublikowanych w czasopismach naukowych (6). Podobnie, arkusz informacji o narkotykach na temat behawioralnych skutków kokainy został zawarty w książce opublikowanej przez US National Highway Traffic Safety Administration, chociaż zawierał niewiele przydatnych informacji na temat CE (7). Ten brak łatwo dostępnych informacji o CE, który jest farmakologicznie aktywnym i toksycznym metabolitem kokainy, skłonił mnie do napisania tego profilu toksykologii kryminalistycznej.

co to jest kokaetylen?

kokaina została wyekstrahowana z Erythroxylum coca w 1860 roku (8) przez Alberta Niemanna (1834-1861), a jej struktura chemiczna została wyjaśniona przez Richarda Willstättera (1872-1942) w ramach jego pracy doktorskiej na temat alkaloidów tropanowych wykonanej na Uniwersytecie w Monachium w 1894 roku (9, 10). Według MERCK index (wydanie trzynaste) kokaetylen został po raz pierwszy przygotowany w 1885 roku, ale jego właściwości farmakologiczne prawdopodobnie nie zostały dokładnie zbadane, ponieważ kokaina była dostępna w dużych ilościach z liści koki. Wkrótce po ekstrakcji i oczyszczeniu kokainy odkryto jej miejscowe właściwości znieczulające i pobudzające, a ten naturalny produkt stał się głównym rekreacyjnym lekiem nadużywanym na całym świecie (11).

kokaina jest często identyfikowana w krwi i innych próbkach biologicznych od upośledzonych kierowców (12), otrutych pacjentów (13) i przypadków koronera (14). Główne metabolity kokainy najbardziej interesujące w toksykologii sądowej to benzoilekgonina (BZE) i ester metylowy EKG (EME), które są oznaczane we krwi (15) i wydalane z moczem, przy czym BZE jest docelowym analitem do analizy przesiewowej (16). Inny niewielki i farmakologicznie aktywny metabolit kokainy powstaje w wyniku działania wątrobowych enzymów P450 powodujących N-demetylację trzeciorzędowej grupy aminowej, w wyniku której powstaje norkokaina (6).

należy rozważyć ukierunkowaną analizę CE w przypadku, gdy badania laboratoryjne wykazały obecność zarówno kokainy, jak i etanolu. CE jest nowym metabolitem powstałym w reakcji transestryfikacji między etanolem i kokainą i katalizowanym przez działanie wątrobowych enzymów karboksylowo-estrazowych (17, 18). W związku z tym Ester metylowo-karboksylowy BZE (kokainy) przekształca się w Ester etylo-karboksylowy BZE, którym jest kokaetylen (19).

struktury chemiczne kokainy (mol . wt. 303,4) i CE (mol. wt. 317.4) oraz biosyntezę CE przedstawiono na fig. CE nie jest lekiem nadużywanym jako taki, ale powstaje w wątrobie, gdy osoba pije alkohol, a także spożywa kokainę (20, 21).

odkrycie kokaetylenu

poszukiwanie pubmedu w poszukiwaniu kokaetylenu pokazuje, że pierwsze odniesienie pojawiło się w 1990 r.do artykułu prasowego zatytułowanego Miami vice opublikowanego w czasopiśmie SCIENCE (22). Koncentrowało się to na dochodzeniach w sprawie zgonów związanych z kokainą, przeprowadzonych w biurze koronera Dade County w Miami. Podczas analizy chromatograficzno-masowej spektrometrii (GC–MS) toksykolog sądowy Lee Hearn PhD widział wyraźny pik na masowych chromatogramach z jonami molekularnymi m/z 317, które wymywały się z kolumny GC krótko po kokainie m/z 303 (20). Ten nieoczekiwany fragment masy (m / z 317) wzbudził zainteresowanie Hearna, zwłaszcza gdy zauważył, że jest on bardziej rozpowszechniony, gdy zmarły miał również podwyższone stężenie etanolu we krwi (23). Dalsze badania wzoru fragmentacji nieznanego piku sugerowały, że jest to CE, co zostało później potwierdzone przez syntezę z EKG i porównanie pełnego spektrum z autentycznym standardem CE dostarczonym przez Amerykańską Agencję ds. egzekwowania leków.

ci sami badacze z Miami wykazali, że CE powstawało szybko, gdy homogenaty wątroby inkubowano z etanolem i kokainą (20). Ta linia badań została rozszerzona przez Jatlow et al. (24), który potwierdził, że CE nie jest artefaktem wytworzonym podczas prac nad okazami. Do krwi wolnej od narkotyków dodano zarówno etanol, jak i kokainę i nie utworzono CE, gdy mieszaninę inkubowano w temperaturze 37°C. nie było też CE, gdy mieszaninę inkubacyjną zakwaszano (pH 1-2) w celu symulowania warunków istniejących w żołądku.

od czasu tych pierwszych doniesień, farmakologia i toksykologia CE były szeroko badane, w tym jego wpływ na układ sercowo-naczyniowy i właściwości stymulujące (25, 26). Wydaje się, że CE i kokaina są równoważne w blokowaniu wychwytu zwrotnego dopaminy w synapsach, który jest mechanizmem odpowiedzialnym głównie za przyjemne, uzależniające i wzmacniające działanie tych dwóch leków (27).

metody analityczne

bliskie podobieństwo w strukturze chemicznej i właściwościach fizykochemicznych kokainy i CE (zob. Rys. 1) oznacza, że oba leki są współekstrahowane z mediów biologicznych, poprzez wstrząsanie rozpuszczalnikami organicznymi lub zastosowanie kolumn ekstrakcji w fazie stałej (28). Oba leki zostały zidentyfikowane i określone ilościowo w szerokiej gamie typów próbek biologicznych, w tym krwi, płynu doustnego, smoły, osocza, moczu i pasm włosów (29).

metody GC i MS dostępne obecnie w laboratoriach toksykologii sądowej mają zastosowanie do analizy CE, kokainy i ich metabolitów (30). Ani kokaina, ani CE nie wymagają uprzedniej derywatyzacji przed analizą GC lub GC–MS, chociaż jest to konieczne dla BZE i EME w celu zapewnienia ostrych pików chromatograficznych bez znaczącego śledzenia (31). Analogi znakowane deuterem są dostępne jako wewnętrzne standardy, gdy spektrometria mas jest używana do analizy kokainy, CE i ich metabolitów.

GC z wykrywaniem NPD, metodami GC–MS i LC–MS zastosowano wszystkie do analizy kokainy i CE w próbkach biologicznych (32). Bardziej popularne są dzisiaj metody LC-MS lub niektóre techniki dzielenia wyrazów, takie jak LC-MS-MS, ponieważ derywatyzacja jest niepotrzebna (29). W ostatnim artykule przedstawiono spektrometryczną metodę spektrometrii masowej wykorzystującą pułapki jonowe GC do analizy kokainy, CE i ich metabolitów (33).

farmakokinetyka

kokainę można podawać na różne sposoby, ale w celach rekreacyjnych lek przyjmuje się głównie przez wciąganie lub wąchanie do nozdrza (wdmuchiwanie), co ułatwia wchłanianie do krwioobiegu przez błony śluzowe jamy nosowej (34). W porównaniu z większością leków spotykanych w toksykologii sądowej, okres półtrwania w fazie eliminacji kokainy (t½) wynosi ~1 h (35). W związku z tym po 6 x t½ (6 h) w próbkach krwi kryminalistycznej powinny być wykrywalne jedynie śladowe ilości leku macierzystego (36). Podobnie jak kokaina, CE jest metabolizowany do BZE, a także ulega N-demetylacji do normetabolitu, norkokaetylenu (37).

po dożylnym (IV.) podaniu CE (0, 25 mg/kg mc.) średni (±SE) okres półtrwania w osoczu wynosił 1, 68 ± 0, 11 h w porównaniu z 1, 07 ± 0, 09 h dla tej samej dawki kokainy (38). W tym samym badaniu różnica w średnim ± se szczytowym stężeniu kokainy w osoczu (0, 170 ± 0, 024 mg/l) I CE (0, 159 ± 0, 030 mg/l) nie była statystycznie istotna (P > 0, 05). Obszary pod profilami stężeń (AUC) w czasie dla kokainy i CE (0-60 min po podaniu) również były podobne; AUC dla kokainy wynosiło 6,2 ± 0,953 mg x h/L w porównaniu z 6,8 ± 0,792 mg x h/L dla CE (P > 0,05).

w innym badaniu na ludziach dożylnie podawano 0, 25 mg/kg kokainy lub CE, a uzyskane w ten sposób maksymalne stężenie w osoczu wynosiło odpowiednio 0, 195 mg/l i 0, 160 mg/L (P > 0, 05) (39). Po podwojeniu dawek każdego leku do 0,50 mg/kg, Odpowiednie Cmax w osoczu wynosiło 0,444 mg/l dla kokainy i 0,329 mg/l dla CE (P > 0,05). Po tych dwóch dawkach średni okres półtrwania w fazie eliminacji CE z osocza wynosił 2,48 h (0,25 mg/kg) i 2,43 h (0,50 mg/kg) w porównaniu ze średnimi 1,51 h i 1,45 h dla kokainy.

kiedy deuterowaną kokainę (d5) podawano doustnie (2,0 mg/kg), dożylnie (1,0 mg/kg) lub przez palenie (0,2 mg/kg) sześciu ochotnikom, którzy również pili Etanol (1,0 g/kg), okres półtrwania w fazie eliminacji kokainy (CE) wynosił odpowiednio 1,8 h (2,3 h), 1,5 h (2,7 h) i 1,0 h (2,5 h) (40). Ilość kokainy przekształconej w CE zależała od drogi podania i wynosiła 34 ± 20% (doustnie), 24 ± 11% (IV.) i 18 ± 11% (palenie tytoniu).

w podwójnie ślepym badaniu crossover design 10 ochotników piło Etanol (1,0 g/kg mc.), a godzinę później otrzymywało 0,30, 0,60 lub 1,2 mg/kg mc. d5-kokainy we stałym wlewie dożylnym przez 15 minut (41). Zgodnie z oczekiwaniami, maksymalne stężenia kokainy w osoczu oraz CE i AUCs zwiększały się proporcjonalnie wraz ze wzrostem dawki kokainy. Okres półtrwania CE i kokainy w osoczu był niezależny od dawki, ale był ~ 1 h dłuższy dla CE. Ponadto maksymalne Cmax w osoczu dla CE było około 15 razy mniejsze niż Cmax dla kokainy dla każdej podanej dawki. Badanie to wykazało, że 17 ± 6% dawki kokainy zostało przekształcone w CE. Zaobserwowano również, że spożycie etanolu przed podaniem kokainy zmniejszyło stężenie BZE w moczu o 48% oraz zwiększyło stężenie CE i EME w moczu.

dłuższy okres półtrwania CE w fazie eliminacji oznacza, że jest on wykrywalny we krwi lub osoczu przez kilka godzin dłużej niż macierzysty narkotyk kokainy, ale nie tak długo jak BZE (t½ ~5 h) (42). BZE jest docelowym analitem do badań przesiewowych leków w rutynowych przypadkach i gdy wymagany jest dowód spożycia kokainy (15, 30). Nie jest jednak możliwe wyciągnięcie wniosków na temat upośledzenia działania leków lub czasu ostatniego użycia ze stężeń określonych w moczu. W przeciwieństwie do CE, BZE nie jest psychoaktywnym metabolitem kokainy i dlatego nie powinien przyczyniać się do farmakologicznych lub toksycznych objawów nadużywania kokainy (42).

Farmakodynamika

istnieje ogólna zgoda, że psychoaktywne działanie pobudzające kokainy i CE jest pośredniczone przez neurony dopaminergiczne w jądrze półleżącym (11, 43). Oba leki działają poprzez blokowanie wychwytu zwrotnego dopaminy, a tym samym zwiększenie aktywności neuronów postsynaptycznych (25). Stymuluje to aktywność mózgu, dzięki czemu ludzie są bardziej energiczni, czujni psychicznie, podekscytowani i dają poczucie “bycia wysokim”. Pod tym względem CE i kokaina wydają się być równorzędne jako centralne stymulanty (44). Ponieważ okres półtrwania CE w osoczu jest dłuższy niż kokaina, pomaga to przedłużyć przyjemne działanie dopaminergiczne, co może wyjaśniać, dlaczego osoby uzależnione od kokainy często spożywają alkohol, gdy nadużywają kokainy (45). W jednym z badań stwierdzono, że CE jest silniejszym blokerem kanałów sodowych serca niż kokaina, co może nasilać niekorzystne działanie kokainy na układ sercowo-naczyniowy (46).

po tym, jak sześciu ochotników wciągnęło kokainę (2 mg/kg) i natychmiast po wypiciu etanolu (1 g/kg), wywołana kokainą euforia była bardziej nasilona i przedłużona w porównaniu z tą samą dawką kokainy i placebo (47). Ponadto bicie serca było znacznie szybsze w ramieniu badania obejmującym etanol i kokainę.

uczucie “wysokiego” i wpływ na parametry sercowo-naczyniowe mierzono u sześciu mężczyzn, którzy otrzymywali kokainę (0,25 mg / kg) lub CE (0,25 mg/kg) w dożylnym bolusie (38). Przez pierwsze dwie godziny po podaniu kokainy zarówno “wysoki”, jak i wywołany przez leki wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi był niższy po CE w porównaniu z równoważną dawką kokainy.

kokaina wywiera silne działanie wzmacniające po przewlekłym stosowaniu, co prowadzi do uzależnienia fizjologicznego i psychologicznego. Wiele osób wykazuje zachowania poszukujące narkotyków i w związku z tym mają tendencję do nawrotu po okresie abstynencji (43). Nie ma skutecznej farmakoterapii w leczeniu uzależnienia od kokainy, chociaż jest to aktywny i ciągły obszar badań (48).

stężenie CE we krwi

stężenie CE we krwi po jednoczesnym spożyciu alkoholu i kokainy jest trudne do przewidzenia, ponieważ wiele zależy od ilości spożywanych prekursorów oraz kolejności i czasu podawania. Bez picia alkoholu nie powinno być mierzalnego CE we krwi po zażyciu kokainy. Istnieją jednak sytuacje, w których CE może być mierzalne we krwi po tym, jak stężenie etanolu spadnie poniżej zwykłej granicy analitycznej 0,01 g% stosowanej w wielu laboratoriach.

kolejność podawania prekursorów jest również ważna, na przykład jeśli Etanol został spożyty kilka godzin przed lub po spożyciu kokainy. Tworzenie CE jest prawdopodobnie bardziej korzystne z wcześniej istniejącego wysokiego stężenia etanolu we krwi, gdy osoba zaczyna brać kokainę. Wynika to ze stosunkowo krótkiego okresu półtrwania kokainy z osocza wynoszącego ~1 h, więc stężenie może być nieznaczne, gdy osoba pije Etanol. Przy niskim stężeniu kokainy we krwi nie powinno się wytwarzać dużej ilości CE, niezależnie od ilości spożywanego alkoholu (49). Utrudnia to przewidywanie, w każdym indywidualnym przypadku, stężenia CE w próbkach biologicznych analizowanych w przypadkach klinicznych i kryminalistycznych.

około godziny dłuższy okres półtrwania CE w osoczu w porównaniu z kokainą oznacza, że ten ostatni może być zgłoszony jako “ujemny” lub “nie wykryty”, gdy CE było nadal mierzalne w płynach ustrojowych. Pozwoli to jednak zweryfikować, czy dana osoba wcześniej spożywała zarówno etanol, jak i kokainę.

CE po raz pierwszy zidentyfikowano w autopsji we krwi w stężeniach od 0,05 mg/L do 0,31 mg/l, gdy współistniejące stężenia kokainy wynosiły od < LLOQ do 4,03 mg/l, a liczba przypadków etanolu we krwi wynosiła 0,03-0,46 g% (20). W późniejszym raporcie z tego samego laboratorium stężenie CE we krwi pośmiertnej (N = 6) wynosiło od 0,03 mg/l do 0,55 mg/l, gdy kokaina wynosiła od 0,03 mg/l do 1,4 mg/l, a Etanol we krwi wynosił 0,01–0,10 g% (32).

w 62 przypadkach badania lekarskiego średnie stężenia kokainy, CE i etanolu we krwi i w ciele szklistym (VH) nie różniły się znacząco (50). Jednakże stężenie CE zarówno we krwi, jak i VH było około 20 razy niższe niż stężenie kokainy. W innym sprawozdaniu dotyczącym siedmiu zgonów związanych z kokainą średnie (zakres) stężenia CE wynosiły 0,348 mg/l (0,073–1,45), w porównaniu z 0,758 mg / l (0,034–4,37) dla kokainy i 0,12 g% (0,02–0,24) dla etanolu we krwi (24).

w 41 szpitalach, głównie u pacjentów po urazach, z podwyższonym stężeniem etanolu we krwi (średnio 0,168 g%), średnie stężenia kokainy i CE we krwi wynosiły odpowiednio 0,117 mg/l i 0,112 mg/l (51). U pacjentów z dodatnim wynikiem leczenia, 28 osób miało kokainę, CE i etanol w osoczu przy średnich stężeniach (zakres) 0,0862 mg/L(0-0, 335) dla kokainy, 0.0584 mg / L(0-0, 250) dla CE i 0,12 g% (0,005–0,31) dla etanolu (52). W tym samym badaniu stężenia kokainy i CE były silnie skorelowane (r = 69), ale nie stwierdzono korelacji między CE a etanolem (r = -0,078).

u 68 pacjentów z urazem miejskim CE stwierdzono w osoczu przy średnich ± SE (zakres) stężeń 0, 041 ± 0, 027 mg / L (0, 003–0, 213 mg/l). U wszystkich pacjentów stwierdzono również obecność kokainy przy średnim (zakresie) stężeniu w osoczu wynoszącym 0,093 ± 0,052 mg / l (0,004-0,699 mg/l). Etanol był dodatni u 56% pacjentów przy średnim (zakresie) stężeniu 0,175 ± 0,085 g% (0,012–0,37 g%). Korelacja stężenia kokainy i CE w osoczu w tym badaniu była niska i nieistotna (53).

profile stężenia w czasie CE i kokainy oznaczono po tym, jak sześciu zdrowych mężczyzn wypiło Etanol (1,0 g/kg), zanim wciągnęli kokainę (2 mg/kg) (54). W ramieniu badania Etanol–kokaina średnie stężenie kokainy w osoczu wynosiło 0,366 mg/l, co było zauważalnie wyższe niż CE, które osiągnęło maksimum 0.062 mg/L i etanol w osoczu wynosił średnio 0,113 g%.

po tym, jak ośmiu ochotników wciągnęło 100 mg kokainy i wypiło Etanol (0,8 g/kg), średnie maksymalne stężenie CE w osoczu wynosiło 0,049 mg/l w porównaniu z 0,331 mg/l w przypadku kokainy. W tym samym badaniu średnie stężenie etanolu w osoczu wynosiło 0,1 g % (55).

po przyjęciu jednorazowych dawek rekreacyjnych kokainy i etanolu stężenie CE we krwi lub osoczu jest znacznie niższe niż w przypadku kokainy (55). Ale w rzeczywistych sytuacjach wiele zależy od kolejności, czasu i dawek dwóch leków prekursorowych. Po wielokrotnym binge stosowanie kokainy, stężenie CE we krwi będzie tendencję do gromadzenia się, ze względu na dłuższy okres półtrwania eliminacji osocza. W takich okolicznościach można spodziewać się wyższych stężeń CE, gdy osoba spożyje nową dawkę kokainy, w zależności od przyjmowanej ilości (56).

toksyczność

ponieważ zarówno ce, jak i kokaina są substancjami farmakologicznie czynnymi, można stworzyć mocny przypadek dodania do siebie stężenia tych dwóch substancji we krwi lub w osoczu, gdy wyniki toksykologiczne są interpretowane w rutynowych przypadkach. Suma stężeń kokainy i CE powinna zapewnić bardziej wiarygodne wskazanie intensywności wpływu narkotyków na wydajność i zachowanie ludzi oraz ryzyka toksyczności i śmierci po przedawkowaniu (57).

badania na myszach wykazały, że śmiertelność CE, określona przez LD50, przewyższa kokainę i oba leki są bardziej toksyczne niż etanol (58). LD50 CE u szczurów Długopłetwych wynosił 96 mg/kg u samic w porównaniu z 70 mg/kg u samców (59). Jednak LD50 zależał również od konkretnego szczepu badanych szczurów. Ogólne ustalenia z badań na zwierzętach wskazują, że CE jest potencjalnie bardziej niebezpieczny niż kokaina w uśmiercaniu (niższa LD50), u myszy Szwajcarsko-Webstera LD50 wynosił 62 mg/kg dla CE w porównaniu z 93 mg/kg dla kokainy (23).

zarówno kokaina, jak i CE są silnymi stymulantami ośrodkowego układu nerwowego (OUN), działającymi poprzez neurony dopaminergiczne, co prowadzi do nadciśnienia tętniczego, zwiększonego bicia serca i podwyższonej temperatury ciała, co prawdopodobnie zwiększa ryzyko kardiotoksyczności (60). Anegdotyczne dowody sugerują, że przewlekli użytkownicy kokainy mogą przejawiać się w wzbudzonym majaczeniu i drgawkach wywołanych narkotykami (61).

wyniki sekcji zwłok zgonów po zatruciu kokainą są na ogół podobne do innych środków pobudzających ośrodkowy układ nerwowy, takich jak amfetamina lub metamfetamina (62, 63). Obejmuje to krwotok mózgowy, udar mózgu lub inne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (64, 65). Nadużywanie kokainy zakłóca również termoregulację organizmu, co może prowadzić do zgonów z powodu hipertermii, zwłaszcza gdy lek jest niewłaściwie stosowany w gorącym klimacie i w wyższej temperaturze otoczenia (66).

Uwagi końcowe

CE jest farmakologicznie aktywnym metabolitem kokainy powstającym w organizmie, gdy osoba pije alkohol, a także spożywa kokainę. Stężenie wytworzonego CE jest trudne do przewidzenia, ponieważ będzie zależeć od dawki każdego prekursora leku i czasu podawania każdego z nich (40). Zarówno kokaina, jak i CE stymulują OUN i wzmacniają poczucie wysokiego poziomu wywoływanego przez kokainę. Ponieważ ostra toksyczność kokainy zwiększa się w obecności CE, stężenia tych dwóch leków należy zsumować, gdy rozważa się wpływ na wydajność i zachowanie oraz ryzyko zatrucia i śmierci. Nie należy lekceważyć roli CE w ostrych zatruciach związanych z nadużywaniem kokainy. Ilekroć badania laboratoryjne krwi wykazują dodatnie wyniki zarówno w odniesieniu do etanolu, jak i kokainy, zaleca się specjalne ilościowe określenie ilości obecnego CE i stężenia podawanego wraz z innymi lekami, aby pomóc w dokonaniu prawidłowej interpretacji.