Rare Disease Database

objawy przedmiotowe i podmiotowe mogą objawiać się w prawie każdym wieku od urodzenia do starości. Niektóre osoby nie mają żadnych obserwowalnych objawów (bezobjawowych); inne mogą rozwinąć się ciężkie, nawet zagrażające życiu powikłania. Niektóre mogą wystąpić tylko specyficzne objawy, takie jak pojedyncze migreny lub udarów mózgu w dzieciństwie lub w wieku dorosłym. Zmienność i nasilenie objawów jest znaczące, a to, w jaki sposób zaburzenia związane z COL4A1/A2 mogą potencjalnie wpływać na osobę, może być wyjątkowe.

przypadki kliniczne sugerują zespół z charakterystycznymi podstawowymi odkryciami; jednak wiele na temat zaburzenia nie jest w pełni zrozumiałe. Kilka czynników, w tym mała liczba zidentyfikowanych przypadków, brak dużych badań klinicznych i możliwość innych genów lub czynników wpływających na zaburzenie sprawiają, że trudno jest opracować pełny obraz powiązanych objawów i rokowania. Dlatego ważne jest, aby pamiętać, że istnieje bardzo szerokie spektrum prezentacji klinicznych z różnymi narządami dotkniętymi w różnym stopniu między pacjentami.

Porencefalia rodzinna z autosomalną dominacją typu I

pierwsze doniesienia o mutacjach ludzkich COL4A1 dotyczyły pacjentów z porencefalią autosomalną dominującą, a nowsze badanie wykazało, że mutacje COL4A1 stwierdzono u ~16% pacjentów z porencefalią. Porencephaly odnosi się do tworzenia torbieli wypełnionych płynem lub Jam w mózgu. Wielkość i lokalizacja ubytków mózgowych przyczynia się do zmienności klinicznej. U niektórych osób w okresie niemowlęcym mogą wystąpić ciężkie, zagrażające życiu powikłania; u innych mogą wystąpić tylko drobne powikłania i nie ma to wpływu na inteligencję. Jeszcze inne osoby mogą nie rozwijać żadnych objawów aż do dorosłości. Objawy, które mogą wystąpić u osób z autosomalną dominującą porencefalią typu i, obejmują migreny, osłabienie lub paraliż jednej strony ciała (niedowład połowiczy lub porażenie połowicze), drgawki, udar mózgu i dystonię, grupę zaburzeń neurologicznych charakteryzujących się mimowolnymi skurczami mięśni, które zmuszają ciało do nieprawidłowych, czasami bolesnych ruchów i pozycji. Migreny mogą wystąpić z aurą lub bez niej. Aura odnosi się do dodatkowych objawów neurologicznych, które występują z, lub czasami przed, rozwój migrenowy ból głowy. Dotknięte Niemowlęta i dzieci mogą wykazywać opóźnienia w osiąganiu kamieni milowych rozwoju i różnego stopnia niepełnosprawności intelektualnej. Dodatkowe funkcje obejmują słaby lub nieobecny rozwój mowy, paraliż twarzy (niedowład), mimowolne skurcze mięśni (spastyczność), które powodują powolne, sztywne, sztywne ruchy, wady pola widzenia i wodogłowie, stan, w którym nagromadzenie nadmiernego płynu mózgowo-rdzeniowego w czaszce powoduje nacisk na tkanki mózgu, powodując różne objawy.

autosomalna dominująca choroba małych naczyń mózgu

w retrospektywnym badaniu z udziałem 52 pacjentów z mutacjami COL4A1 udar wystąpił u 17,3% pacjentów, a badanie MRI wykazało nieprawidłowości istoty białej (63.5%), podkorowych drobnoustrojów (52,9%), porencefalii (46%), powiększonych przestrzeni wokół naczyń krwionośnych (19,2%) i małych zawałów (13,5%). Badanie to wyraźnie pokazuje, że mutacje COL4A1 i COL4A2 powodują klinicznie zmienną chorobę naczyń mózgowych, która obejmuje charakterystyczne cechy choroby małego naczynia mózgowego. Choroba małych naczyń mózgowych z krwotokiem jest prawdopodobnie łagodniejszym kontinuum z porencefalii i wykazuje wiele takich samych objawów (z wyjątkiem Jam mózgowych). Dotknięte osoby mogą nie mieć obserwowalnych objawów lub tylko pojedyncze migreny z aurą. Niektóre dotknięte osoby mogą rozwinąć osłabienie lub paraliż jednej strony ciała (niedowład połowiczy lub porażenie połowicze) i mieć napady padaczkowe. Głównym objawem jest pojedyncze lub powtarzające się krwawienie wewnątrz czaszki (krwotok wewnątrzczaszkowy), które może wystąpić bez przyczyny (samoistnie), po urazie lub podczas przyjmowania leków, które spowalniają krzepnięcie krwi (leki przeciwzakrzepowe).

oprócz skutków wyraźnej mutacji COL4A1 lub COL4A2, duże badania genetyczne zgłaszały skojarzenia dla COL4A1/A2 z tętniakami wewnątrzczaszkowymi, zawałem mięśnia sercowego, zwapnieniem tętnic, sztywnością tętnic, głębokimi krwotokami wewnątrzmózgowymi, udarem niedokrwiennym lacunar, zmniejszoną objętością substancji białej i leukoencefalopatią naczyniową. Łącznie badania te sugerują, że niektóre nieznane warianty COL4A1 i COL4A2 mogą przyczyniać się do przewlekłej dysfunkcji naczyń.

dodatkowe objawy podmiotowe i przedmiotowe

u wielu pacjentów z mutacjami COL4A1 i COL4A2 występują dodatkowe objawy podmiotowe i przedmiotowe, które nie obejmują naczyń mózgowych. Niektórzy z tych pacjentów zostały opisane jako posiadające zespół HANAC, który jest akronimem dziedzicznej angiopatii, nefropatii, tętniaków, i skurcze mięśni. Osoby dotknięte chorobą nerek (nefropatia) powodując krew w moczu (krwiomocz), które mogą być widoczne gołym okiem (krwiomocz brutto) lub widoczne tylko podczas badania (krwiomocz mikroskopowy). U niektórych osób rozwijają się torbiele na nerkach. Tętniaki są wybrzuszenia lub powiększenie naczynia krwionośnego spowodowane osłabieniem ściany naczynia krwionośnego. U większości ludzi choroba małych naczyń w mózgu nie powoduje objawów. Bolesne skurcze mięśni mogą wystąpić i mogą rozwinąć się przed trzecim rokiem życia. Różne mięśnie mogą mieć wpływ i siła mięśni może zostać osłabiona. Jednak te wyniki mogą być obserwowane niezależnie lub w kombinacjach, u wielu pacjentów z mutacjami COL4A1 i COL4A2.

zaburzenia związane z COL4A1/A2 mogą być również związane z różnymi nieprawidłowościami dotyczącymi przedniej lub tylnej części oczu. W przedniej części oka pacjenci mogą mieć nienormalnie małe oczy (mikroftalmia), zaćma (mętne soczewki) i dysgeneza przedniego odcinka (Axenfeld-Rieger). Zaćma, które są zmętnieniem soczewek oczu, są często obecne od urodzenia (wrodzone) i mogą być jednym z pierwszych rozpoznawalnych objawów zespołu. Axenfeld-Rieger jest zbiorem nieprawidłowości wpływających na przedniej części oka, w tym tęczówki (kolorowe części oka) i rogówki (nieprawidłowo małe rogówki zwane microcornea), który jest przezroczysta błona, która pokrywa Oczy. Wady rozwojowe do przodu oka, który obejmuje również struktury drenażu oka między tęczówką i rogówki, może prowadzić do wzrostu ciśnienia w oku (podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe, lub IOP). Ostre lub przewlekłe podniesienie IOP może prowadzić do jaskry, gdzie zwiększone ciśnienie uszkadza nerw wzrokowy powodując postępującą i nieodwracalną utratę wzroku. W tylnej części oka, dotknięte osoby mają również skręcenie lub zniekształcenie (krętkowatość) tętnic w siatkówce (obustronny tortuosity tętnicy siatkówki) jako część zespołu lub jako pojedyncze odkrycie. Siatkówka jest błoną światłoczułą, która wyznacza wnętrze oczu. Komórki siatkówki wyzwalają impulsy nerwowe, które biegną z nerwu wzrokowego do mózgu, tworząc wzrok. Nieprawidłowe tętnice siatkówki są podatne na pęknięcie powodujące krwawienie związane z tymczasową utratą wzroku lub nawet odłączenie siatkówki, które mogą powodować trwałą utratę wzroku.

u osób z zaburzeniami związanymi z COL4A1/A2 zgłaszano szereg dodatkowych objawów przedmiotowych i podmiotowych, w tym padaczkę z początkiem dzieciństwa, niedokrwistość hemolityczną (stan charakteryzujący się niskim poziomem krążących krwinek czerwonych z powodu ich przedwczesnego zniszczenia, co prowadzi do zmęczenia, osłabienia, zawrotów głowy, zawrotów głowy, drażliwości, bólów głowy i bladego koloru skóry), wypadanie zastawki mitralnej (klapy zastawki znajdujące się między górną i dolną lewą komorą serca wybrzuszenie lub zapaść podczas skurczu, umożliwiając wyciek krwi z powrotem do lewego przedsionka).

u innych pacjentów obserwowano torbiele na wątrobie, nieregularne bicie serca (arytmię nadkomorową) oraz zjawisko Raynauda, polegające na odrętwieniu palców rąk lub nóg lub odczuwaniu kłucia w odpowiedzi na przeziębienie z powodu zwężenia naczyń krwionośnych.

wrodzone zaburzenia głowowe
oprócz porencefalii mogą występować inne formy uszkodzenia mózgu obecne przy urodzeniu. Osoby z mutacjami COL4A1 lub COL4A2 mogą również rozwijać powstawanie rozszczepów lub szczelin w dwóch połówkach mózgu (schizencephaly), w których brakuje półkul mózgowych i są zastępowane workami wypełnionymi płynem mózgowo-rdzeniowym (hydranencephaly), nieprawidłowymi fałdami na powierzchni mózgu (polimikrogyria) lub nieprawidłowościami w normalnym układaniu komórek neuronalnych w mózgu (wady laminacji korowej).