rozwikłanie patofizjologii przewlekłych zmian udarowych może przynieść leczenie demencji związanej z udarem

na całym świecie około 10 milionów osób przeżywa udar niedokrwienny każdego roku i chociaż patofizjologia urazu mózgu podczas ostrej fazy jest dobrze zdefiniowana, znacznie mniej wiadomo o patofizjologii stadium przewlekłego. Oprócz tego stosunkowo niewiele wiadomo na temat mechanizmów, dzięki którym dochodzi do powrotu do zdrowia, i nie ma obecnie dostępnych terapii zatwierdzonych przez Amerykańską Agencję FDA w celu poprawy regeneracji pacjentów po udarze. Co więcej, ponad jedna trzecia osób, które przeżyły udar mózgu, rozwija nową demencję po udarze, której przyczyny są nadal niejasne. W związku z tym istnieje pilna potrzeba opracowania leczenia tych pacjentów z demencją związaną z udarem, a także zwiększenia inwestycji w charakteryzowanie patofizjologii przewlekłych zmian po udarze, zarówno w modelach zwierzęcych, jak i ludzkich.

w ostrej fazie udaru niedokrwiennego, który obejmuje pierwsze 24 godziny lub więcej, ograniczenie przepływu krwi do obszaru mózgu powoduje zmniejszenie tlenu i glukozy do poziomów poniżej progu wymaganego do wspierania homeostazy komórkowej. Prowadzi to do śmierci komórki przez ekscytotoksyczność, indukcję stresu oksydacyjnego i azotowego oraz stanu zapalnego. W ciągu następnych kilku dni, w fazie podostrej, ekscytotoksyczność i indukcja stresu oksydacyjnego i azotowego ustępują, ale śmierć komórek trwa z powodu stanu zapalnego. W ciągu następnych 2 tygodni stan zapalny i apoptoza ustępują, a zawał zaczyna ustępować, a po około 2 tygodniach obszar uszkodzenia jest zapieczętowany niedojrzałą blizną glejową i oddzielony od sąsiedniego miąższu. Glioza trwa przez kilka następnych tygodni, a po 7 tygodniach widoczna jest dojrzała blizna glejowa, a zmiana objawia się przewlekłym zawałem. Jednak to nie koniec procesu gojenia; po 7 tygodniach martwica i obrzęk nie zostały jeszcze w pełni zregenerowane, bariera krew-mózg nie została jeszcze w pełni przywrócona, a komórki odpornościowe i prozapalne cytokiny są nadal powszechne w obrębie zmiany.

kluczowym obszarem zainteresowania dla przyszłych badań udaru mózgu jest zatem bardziej kompleksowa charakterystyka patofizjologii przewlekłego udaru mózgu. Musimy dokładnie określić, jak długo stan zapalny i dysfunkcja bariery krew–mózg trwa po udarze, ponieważ każdy z tych procesów może nadal powodować łagodną, ale trwałą śmierć komórek miąższu otaczającego zmiany po udarze przez tygodnie, miesiące, a nawet lata po udarze. Procesy te mogą być przyczyną otępienia związanego z udarem mózgu u niektórych pacjentów. W związku z tym u pacjentów z otępieniem związanym z udarem obserwuje się zanik tkanki otaczającej zmiany po udarze , dysfunkcję bariery krew–mózg i zwiększone zapalenie we krwi .

ponadto moi koledzy i ja niedawno opracowaliśmy mysi model opóźnionej dysfunkcji poznawczej po udarze i odkryliśmy, że dysfunkcja poznawcza koreluje z pojawieniem się opóźnionej adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej w uszkodzeniu udaru. Odpowiedź jest widoczna po 7 tygodniach, ale nie po 1 tygodniu po udarze i pokrywa się z infiltracją przeciwciał, cytokin i komórek T do sąsiednich regionów mózgu. Co ważne, wykazaliśmy, że genetyczna i farmakologiczna ablacja limfocytów B jest jednym ze sposobów zapobiegania rozwojowi opóźnionych deficytów poznawczych po udarze u myszy C57BL / 6 .

daje to impuls do zbadania, czy komórki B mogą być przyczyną opóźnionych zaburzeń poznawczych u niektórych pacjentów z demencją związaną z udarem. Jednakże, chociaż 100% myszy C57BL/6 w naszym badaniu rozwinęło opóźnioną i przewlekłą odpowiedź komórek B w obrębie zmiany udarowej w tygodniach następujących po udarze, u ludzi mogliśmy znaleźć tylko dowody na nacieki komórek B w obrębie przewlekłych zmian udarowych u 45% pacjentów z demencją związaną z udarem, które analizowaliśmy . Pacjenci, u których zdiagnozowano demencję związaną z udarem mózgu, podkategorię otępienia naczyniowego, często mają wiele chorób współistniejących, takich jak wiek, okołokomorowa choroba istoty białej, inne rodzaje otępienia naczyniowego i choroba Alzheimera . Dlatego ukierunkowanie odpowiedzi limfocytów B na udar mózgu nie jest panaceum na demencję związaną z udarem mózgu, ale trwające badania wskazują, że nieprawidłowa odpowiedź limfocytów B może wkrótce zostać dodana do diagnostyki różnicowej.

dalsza charakterystyka przewlekłych zmian udarowych może ujawnić inne aspekty patofizjologii udaru, które mogą zakłócać powrót do zdrowia. Na przykład, w trakcie naszych badań nad związkiem między limfocytami B a pojawieniem się opóźnionych deficytów poznawczych po udarze, uderzająco nie udało nam się wykryć limfocytów B lub komórek plazmatycznych w tkance mózgowej poza rdzeniem udaru u żadnej z ocenianych myszy. Tak było w przypadku wielu punktów czasowych, aż do 3 miesięcy po udarze mózgu. Zamiast tego okazało się, że przeciwciała wytwarzane przez komórki plazmatyczne w rdzeniu udaru przekraczały bliznę glejową w tygodniach po udarze, aby przeniknąć do otaczającej tkanki mózgowej i mediować opóźnione zaburzenia poznawcze. Co ważne, oznacza to, że blizny glejowe nie zawierają cząsteczek o potencjalnie neurodegeneracyjnych właściwościach wytwarzanych lub w inny sposób obecnych w przewlekłych zmianach udarowych.

chodzi o to, że w nieznanym stopniu zmiany udarowe mogą być przewlekłymi i nieuregulowanymi miejscami wejścia do neuropilu dla cząsteczek neurodegeneracyjnych obecnych w zmianach udarowych, takich jak przeciwciała i cytokiny wytwarzane w obrębie zmiany oraz czynniki wyciekające z niedojrzałych naczyń krwionośnych, które utrzymują się przez miesiące w obrębie zawałów mózgowych . Przewlekły wyciek tych czynników przez bliznę glejową do neuropilu może być ogólną przeszkodą w wyzdrowieniu. Gdy zmiany po udarze sąsiadują z obszarami mózgu ważnymi dla pamięci, osądu, języka, złożonych umiejętności motorycznych lub innych ważnych funkcji intelektualnych, może to być również przyczyną demencji związanej z udarem.

na poparcie tej możliwości jest mało prawdopodobne, aby astrocyty składające się na pierwszą linię blizn glejowych łączyły się ze sobą ciasnymi skrzyżowaniami. Dzieje się tak dlatego, że pomimo dziesięcioleci badań nad fizjologią bariery krew–mózg i lokalizacją ciasnych połączeń w mózgu, astrocyty glejowe nigdy nie przylegały do siebie w taki sposób. Dlatego jak i jak skutecznie blizny glejowe uszczelniają obszary uszkodzeń w mózgu wymagają dalszych badań. W najlepszym przypadku blizny glejowe wyewoluowały mechanizmy uszczelniania obszarów uszkodzeń, które nie wymagają obecności ciasnych połączeń, aw najgorszym przypadku miejsca uszkodzenia niedokrwiennego są niekompletnie zamknięte i umożliwiają wejście do mózgu czynników neurotoksycznych obecnych w zmianach udarowych w nieskończoność. Prawdziwa odpowiedź prawdopodobnie leży gdzieś pomiędzy tymi dwiema możliwościami i różni się w zależności od pacjenta.

chociaż wcześniej koncentrowaliśmy się na komórkach B jako potencjalnej przyczynie otępienia związanego z udarem w naszych badaniach na myszach, nadal pozostaje do ustalenia, czy istnieją inne aspekty przewlekłej odpowiedzi zapalnej na udar, które przyczyniają się do rozwoju opóźnionych deficytów poznawczych. Na przykład, po udarze mózgu podlega unikalny i nieco powolny proces zwany martwicy skroplonej. Proces ten występuje w ropniach w całym organizmie i jest zwykle spowodowany infekcją bakteryjną. Jednak płynna martwica jest charakterystyczną cechą gojenia się ran w urazach mózgu, takich jak udar i urazowe uszkodzenie mózgu, nawet w przypadku braku infekcji bakteryjnej.

martwica może być zatem cechą patofizjologii przewlekłego udaru mózgu, która nasila uraz po udarze. Nasze niepublikowane dane sugerują, że na poziomie makroskopowym, mikroskopowym i molekularnym martwica skroplona ma podobne właściwości do miażdżycy. W związku z tym wiadomo, że wysoki poziom utlenionej lipoproteiny o niskiej gęstości, złej postaci cholesterolu, powoduje miażdżycę tętnic. Co ważne, cholesterol jest ważnym składnikiem strukturalnym błon neuronalnych i mieliny, a zatem jest głównym składnikiem ludzkiego mózgu . Możliwe jest, że martwica skroplona w odpowiedzi na uszkodzenie mózgu jest spowodowana podwyższoną zawartością cholesterolu w mózgu. W rezultacie uszkodzenie tkanki neuronalnej może wywoływać bardziej przewlekłą i agresywną prozapalną (M1) spolaryzowaną odpowiedź makrofagową niż bardziej korzystną odpowiedź makrofagową (m2), taką jak obserwowana w tkankach mniej bogatych w lipidy po urazie . Jest to kolejny niezbadany obszar przewlekłego udaru mózgu, który wymaga dochodzenia.

na poparcie tej możliwości, Wang et al. niedawno wykazano, że akumulacja lipidów w makrofagach po urazie rdzenia kręgowego prowadzi do rozwoju cech komórek piankowych i przyjęcia przewlekłego fenotypu prozapalnego. Interesujące będzie sprawdzenie, czy proces ten jest przeszkodą w odzyskiwaniu zarówno rdzenia kręgowego, jak i mózgu . Wang et al. zaproponuj, że zabiegi, które promują regresję miażdżycy, takie jak statyny i / lub środki, które hamują prozapalne reakcje makrofagów, mogą zmniejszyć lub nawet zapobiec przewlekłym reakcjom zapalnym na uszkodzenie OUN, promować zdrowsze gojenie i poprawić regenerację. W przypadku udaru mózgu, być może mogłyby one nawet zapobiec rozwojowi demencji po udarze.

podsumowanie

w ciągu ostatnich kilku dekad przeprowadzono szeroko zakrojone badania zarówno w modelach zwierzęcych, jak i ludzkich, które scharakteryzowały patofizjologię udaru mózgu w ciągu pierwszych kilku tygodni. Natomiast badania nad przewlekłym stadium zawału były bardzo niewielkie. Jest to ważny obszar dla przyszłych badań, ponieważ, jak wcześniej wspomniano, ponad 10 milionów osób na całym świecie przeżywa udar mózgu każdego roku, a ponad jedna trzecia z tych, którzy przeżyli, rozwija demencję. Przyczyna lub przyczyny tej demencji są niejasne i obecnie nie ma leków neuroprotekcyjnych, które mogłyby poprawić regenerację i zapewnić ochronę poznawczą w przewlekłym okresie czasu. Możliwe jest, że nadal istnieją procesy neurodegeneracyjne, które zachodzą w przewlekłym stadium regeneracji udaru mózgu i jest to obiecujący cel opracowania leczenia demencji związanej z udarem.