skuteczność tradycyjnej medycyny chińskiej pigułki Juanbi w połączeniu z metotreksatem w czynnym reumatoidalnym zapaleniu stawów: protokół badania dla randomizowanego kontrolowanego badania

projekt badania

to badanie jest wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z dwoma równoległymi ramionami (rys. 1). Celem badania jest ocena, Czy pigułka Juanbi w połączeniu z MTX jest skuteczna w leczeniu aktywnego RZS. W sumie 120 pacjentów z aktywnym RZS zostanie zrekrutowanych (60 pacjentów na ramię) z ośrodków w Szanghaju w Chinach, ze szpitala Longhua powiązanego z Shanghai university of Traditional Chinese Medicine, Yueyang Integrated Medicine Hospital powiązanego z Shanghai University of Traditional Chinese Medicine i Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine. Standardowe Elementy Protokołu: Lista kontrolna Recommendation for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 znajduje się w dodatkowym pliku 1.

przegląd projektu. RZS, reumatoidalne zapalenie stawów; MTX, metotreksat

uczestnicy badania

uczestnicy zostaną zrekrutowani z trzech szpitali (Szpital Longhua, Szpital zintegrowany w Szanghaju Yueyang i Szpital zintegrowanej tradycyjnej medycyny chińskiej i zachodniej w Szanghaju Guanghua) za pomocą plakatu i oficjalnej strony internetowej szpitala. Planowany okres rekrutacji to 12 miesięcy. Przed randomizacją wszyscy uczestnicy uzyskają świadomą zgodę.

kryteria kwalifikacji

kryteria kwalifikacji

kwalifikują się uczestnicy, którzy spełniają następujące kryteria:

• Dorośli (w wieku ≥ 18 lat) z RZS

• spełnij kryteria American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) dla RZS, 2010

• wystąpienie objawów w ciągu 12 miesięcy przed zapisem

• aktywna choroba w momencie włączenia, co wskazuje na 28-stopniową ocenę aktywności choroby stawów (DAS28) większą niż 3,2, oraz brak uprzedniej ekspozycji na doustne glikokortykosteroidy w dawce dobowej większej niż 10 mg lub na jakiekolwiek leki biologiczne

• zatrudnienie płatne lub nieodpłatne, ale praca wymierna (e.g., troska o rodzinę i Dom)

kryteria wykluczenia

kryteria wykluczenia są następujące:

• RZS w połączeniu z innymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak adiuwantowe zapalenie stawów, toczeń zapalenie stawów lub choroba zwyrodnieniowa stawów

• RZS w połączeniu z nieprawidłową czynnością wątroby i nerek

• kobiety w ciąży, planujące ciążę lub karmiące piersią

• ciężka przewlekła lub ostra choroba zakłócająca uczestnictwo w terapii

• nadużywanie alkoholu lub substancji

• nie można zrozumieć ani podpisać formularza świadomej zgody

interwencje

wszyscy pacjenci będą być randomizowane do grupy Juanbi lub grupy placebo. Pacjenci z grupy Juanbi otrzymają zarówno pigułkę Juanbi (4 g / worek, dwa worki dziennie), jak i MTX (5 mg na tydzień) przez 3 miesiące, podczas gdy pacjenci z drugiej grupy otrzymają pigułkę juanbi placebo (4 g/worek, dwa worki dziennie) oraz taką samą dawkę MTX jak w grupie Juanbi. Tabletki Juanbi i placebo należy rozpuścić w 200 mL gorącej wody i przyjmować doustnie dwa razy dziennie przez 3 miesiące. Pigułka Juanbi będą produkowane, pakowane i oznakowane przez Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. Anhui Huizhongzhou Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. Wyniki badań wszystkich ziół spełniają normę. Wszystkie zioła były przechowywane w specjalistycznym chłodnym i suchym miejscu. Pigułkę Juanbi Wytwarza się w następujący sposób: (1) ekstrakcja: wszystkie wymienione zioła umieszcza się w ceramicznym pojemniku i dodaje się 1000 L wody destylowanej w celu maceracji ziół przez 1 godzinę. następnie mieszaninę gotuje się w temperaturze 100 °C przez 1 godzinę w celu pierwszej ekstrakcji i powtarza się dwa razy, aby uzyskać łącznie trzy ekstrakcje. Należy zauważyć, że trzecia ekstrakcja powinna zawierać tylko 500 L wody destylowanej i mieć tylko 30 minut czasu wrzenia; (2) stężenie: trzy ekstrakcje miesza się i mieszaninę zatęża w temperaturze 60 °C (660 mmHg). Mieszaninę rozpyla się na sucho w celu wytworzenia ekstraktu w postaci proszku, który jest rozbijany i przesiewany przez rozmiar oczek 80. Tabletki są pakowane w ilości 4 g na worek i przechowywane w czystym pomieszczeniu w temperaturze około 20 °C i 50% wilgotności. Pigułka juanbi placebo zawiera 10% pigułki Juanbi i 90% substancji gorzkich, laktozę jadalną esencję, pigment (np. żółty cytrynowy, karmelowy pigment lub żółcień pomarańczową) i skrobię i ma podobny kształt, zapach, kolor i smak do rzeczywistej pigułki Juanbi. Pigułka Juanbi i placebo spełniały standardy kontroli jakości.

czas trwania interwencji wynosi 3 miesiące, a okres obserwacji 9 miesięcy. Wizyty studyjne odbędą się w punkcie wyjściowym oraz w 2, 4, 8, 12, 24, i 52 tygodnie. Każdy pacjent zostanie poproszony o wizytę w ciągu 3 dni od podanego punktu czasowego.

randomizacja i alokacja

randomizacja zostanie przeprowadzona przez wiarygodnego producenta farmaceutycznego (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd), która dostarczy zarówno pigułkę Juanbi, jak i placebo. Lista liczb losowych zostanie wygenerowana za pomocą programu Excel (Office 2016, Microsoft Corporation) w celu randomizacji uczestników do grupy pigułek Juanbi lub grupy placebo w stosunku 1:1. Kiedy uczestnik jest rekrutowany, badacz dostarczy producentowi farmaceutycznemu numer, a producent farmaceutyczny losowo wyśle pigułkę Juanbi lub placebo Uczestnikowi zgodnie z listą liczb losowych. Podany numer i odpowiednia lista numerów zostaną zarejestrowane i będą przechowywane w zamkniętej szafce w firmie farmaceutycznej.

oślepianie

pracownicy firmy farmaceutycznej nie wezmą udziału w badaniach, a badacz, lekarze, pielęgniarki, badacze wyników, statystycy i uczestnicy będą zaślepieni na informacje grupowe do końca badania, kiedy wszystkie analizy statystyczne zostaną zakończone.

wyniki leczenia

pierwszorzędowe wyniki leczenia

pierwszorzędowe wyniki leczenia będą następujące: (1) progresja ACR 50 po 1, 2 i 3 miesiącach leczenia w porównaniu do wartości wyjściowych; (2) zmiana DAS28 przed i po 1, 2 i 3 miesiącach leczenia; oraz (3) różnica między dwiema grupami w wyniku Sharp zmodyfikowanym przez van der Heijde przed i po 12 miesiącach obserwacji.

Acr50 jest skalą do pomiaru zmian objawów RZS . Acr50 wymaga: 50% lub większej poprawy liczby tkliwych stawów, 50% lub większej poprawy liczby obrzęków stawów i co najmniej 50% poprawy w trzech z następujących pięciu pomiarów: (1) ocena bólu w zapaleniu stawów pacjenta za pomocą wizualnej skali analogowej (vas) 0-100 mm, (2) globalna ocena aktywności choroby pacjenta za pomocą VAS (0-10), (3) ocena sprawności fizycznej i niepełnosprawności pacjenta za pomocą HAQ-DI, (4) wartość reakcji ostrej fazy, taka jak szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR) lub (5) poziom białka C-reaktywnego (CRP). ACR20 i ACR70 (zmierzone odpowiednio jako ≥ 20% poprawy i ≥ 70% poprawy) są wymagane w badaniu liczby tkliwych stawów, liczby obrzęków stawów oraz w 3 z pozostałych 5 pomiarów .

chociaż w porównaniu z ACR50 i ACR70, ACR20 został zaakceptowany jako wskaźnik skuteczności w badaniach klinicznych RZS i ma większą zdolność rozróżniania pacjentów po aktywnym leczeniu od grupy kontrolnej placebo , wybieramy ACR50 jako główną miarę wyników, ponieważ ACR50 jest bardziej pożądanym celem dla pacjentów i dostarcza przydatnych informacji oprócz ACR70 .

DAS28 jest szeroko stosowany jako wskaźnik aktywności choroby RZS i odpowiedzi na leczenie, a w badaniach klinicznych wykorzystano DAS28 do oceny efektu leczenia . Wzór na DAS 28 to:

28 stawów to 10 proksymalnych stawów międzypaliczkowych i 10 proksymalnych stawów międzypaliczkowych rąk i nadgarstków, łokci, kolan i ramion obustronnie. GH to ogólny stan zdrowia pacjenta mierzony przez VAS (0-100 mm);” 0 “jest najlepszy, a” 100 ” jest najgorszy .

zmodyfikowana ocena Sharpa van der Heijde ‘ a to radiograficzna ocena erozji i zwężenia stawu w 10 stawach śródręczno-paliczkowych, 8 bliższych stawach międzypaliczkowych, 10 stawach śródstopno-paliczkowych i 2 stawach międzypaliczkowych dużych palców. Ponadto, erozja jest również oceniana w dwóch stawach międzypaliczkowych kciuka, pierwszej kości śródręcza, kości promieniowej, kości łokciowej, kości trapezowej i trapezowej, kości strzałkowej oraz prawej i lewej kości strzałkowej obustronnie, podczas gdy zwężenie stawów jest również oceniane w trzecim, czwartym i piątym stawie nadgarstkowo-nadgarstkowym, stawach wielościeżkowo-navicular, stawach kapitalno-navicular-lunate oraz prawym I lewym stawie radiocarpalnym obustronnie. Maksymalny wynik erozji w dłoni wynosi 5, a w stopie 10, w zależności od stopnia erozji. Tak więc maksymalna liczba nadżerek w dłoni wynosi 160, a w stopach 120. Stopień zwężenia przestrzeni stawowej jest następujący:

• 1 = ogniskowa lub wątpliwa

• 2 = ogólne, mniej niż 50% pierwotnej przestrzeni wspólnej

• 3 = ogólne, ponad 50% pierwotnej przestrzeni stawowej lub podwichnięcia

• 4 = brak przestrzeni stawowej, zwichnięcie lub zesztywnienie

dlatego maksymalny wynik dla zwężenia przestrzeni stawowej wynosi 120 w dłoni i 48 w stopach. Zmodyfikowana ostrość van der Heijde ‘ a jest sumą erozji i zwężenia przestrzeni stawowej .

wartości ACR50 i DAS28 są szacowane na początku leczenia i po 1, 2 i 3 miesiącach leczenia oraz w 6-miesięcznym i 12-miesięcznym okresie obserwacji. Zmodyfikowany wynik Sharp van der Heijde ‘ a będzie mierzony tylko w punkcie wyjściowym i po 12 miesiącach.

wtórne miary wyników

wtórne wyniki będą polegały na porównaniu częstości zmian w acr20 / 70, HAQ-DI, ocenie bólu stawów u pacjentów, ogólnej ocenie zapalenia stawów u pacjentów i AIS od wartości wyjściowych do 2 tygodni, 1 miesiąca, 2 miesięcy, 3 miesięcy oraz w 6-miesięcznej i 12-miesięcznej obserwacji. Wskaźnik zmiany ACR50 i DAS28 w stosunku do wartości wyjściowych T na 2 tygodnie, 1 miesiąc, 2 miesiące oraz 6-miesięczną i 12-miesięczną obserwację są również drugorzędowymi miarami wyników, a także obliczana jest zmiana wyniku W 36-elementowym krótkim formularzu ankiety dotyczącej zdrowia (SF-36) w stosunku do wartości wyjściowych na 1 miesiąc, 2 miesiące, 6 miesięcy i 12 miesięcy.

HAQ-DI jest podskalą ACR20/50 / 70. Jest to całkowicie raportowany przez pacjenta wynik, pomost pomiędzy pomiarami biochemicznymi i fizycznymi, i szeroko stosowany w badaniach klinicznych RZS w celu oceny aktywności choroby i niepełnosprawności pacjenta . Haq-DI mierzy osiem wymiarów aktywności funkcjonalnej, w tym ubieranie, podnoszenie, jedzenie, chodzenie, higiena, zasięg, uchwyt i zwykłe czynności. Każdy przedmiot jest oceniany przez cztery stopnie i oceniany od 0 do 3. Wynik 0 oznacza bez trudności, 1 oznacza z pewnym poziomem trudności, 2 oznacza z dużym poziomem trudności, a 3 oznacza, że nie można wykonać czynności. Wynik w Haq-DI jest sumą każdego elementu uśrednioną jako ogólny wynik HAQ-DI wynoszący 0-3. Tylko w przypadku odpowiedzi na co najmniej sześć z ośmiu wymiarów skala jest ważna. Ogólnie rzecz biorąc, wynik HAQ-DI 0-1 oznacza łagodną lub umiarkowaną trudność, 1-2 oznacza umiarkowaną lub ciężką niepełnosprawność, a 2-3 oznacza ciężką lub ekstremalną niepełnosprawność . Ocena bólu stawów u pacjentów i ogólna ocena zapalenia stawów u pacjentów to dwie podskale acr20 / 50 / 70 i są mierzone za pomocą VAS odpowiednio 0-100 mm i 0-10 cm .

pacjenci z RZS często mają zaburzenia snu, a im cięższa choroba, tym poważniejsze problemy ze snem . AIS, przyrząd psychometryczny do samooceny, który został zaprojektowany w celu ilościowego określenia trudności ze snem, składa się z ośmiu elementów, w tym indukcji snu, przebudzeń w nocy, ostatecznego przebudzenia, całkowitego czasu snu, jakości snu w nocy, dobrego samopoczucia w nocy, zdolności funkcjonowania w ciągu dnia i senności w ciągu dnia. Każdy przedmiot jest oceniany od 0 do 3, wyższy wynik oznacza słabą jakość snu. Skala maksymalna wynosi 24 .

SF-36 składa się z elementów 36 i mierzy osiem wymiarów, którymi są funkcjonowanie fizyczne, ból ciała, ogólne postrzeganie zdrowia, funkcjonowanie roli fizycznej, funkcjonowanie roli emocjonalnej, funkcjonowanie roli społecznej i zdrowie psychiczne . SF – 36 jest badaniem zdrowia pacjentów zgłaszanym przez pacjenta i jest szeroko stosowany w ocenie jakości życia pacjentów z RZS . Ponadto jednoczesne stosowanie leków jest rejestrowane jako wynik wtórny.

oceny bezpieczeństwa

pigułka Juanbi jest stosowana od setek lat w Chinach, a zioła zawarte w pigułce Juanbi są bezpieczne zgodnie z zalecaną ilością w Farmakopei Chińskiej Republiki Ludowej (wersja z 2015 r.). Nasz wstępny eksperyment od grudnia 2015 r.do maja 2016 r. dotyczący stosowania pigułki Juanbi w połączeniu z MTX w porównaniu z samym MTX nie wykazał żadnych skutków ubocznych podczas 3-miesięcznego okresu leczenia ani w 3-miesięcznym okresie obserwacji. Nadal musimy wykonać szereg działań, w tym subiektywny opis i testy laboratoryjne (zwłaszcza w zakresie nietolerancji przewodu pokarmowego, drażliwości oraz uszkodzenia nerek i wątroby), aby ocenić bezpieczeństwo pigułki Juanbi podczas całego badania.

podczas każdej wizyty pacjenci zostaną zapytani, czy występują jakiekolwiek działania niepożądane w okresie badania. Dodatkowo wykonamy badania laboratoryjne krwi, moczu, kału uczestników oraz czynności nerek i wątroby. Jesteśmy gotowi niezwłocznie zapewnić Uczestnikowi odpowiednie leczenie w przypadku zgłoszenia zdarzenia niepożądanego. W przypadku poważnych zdarzeń niepożądanych zapewnione zostaną służby ratunkowe,a my będziemy przygotowani do zgłoszenia zdarzenia do instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej w ciągu 24 godzin od momentu uznania.

harmonogram uczestników

rekrutacja na studia rozpoczęła się w grudniu 2016 r.i ma się zakończyć w grudniu 2017 r. Ostateczna kontrola wszystkich uczestników zakończy się 31 grudnia 2018 r. Przegląd procesu uczestnika przedstawiono na Rys. 1, A harmonogram rekrutacji i ocen przedstawiono na Rys. 2.

harmonogram rekrutacji i ocen. ACR, American College of Rheumatology; DAS28, 28-ocena aktywności chorób stawów; HAQ-DI, kwestionariusz oceny zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności; AIS, Skala bezsenności w Atenach; SF-36, 36-punktowy krótki formularz ankiety zdrowotnej; MTX, metotreksat

obliczenie wielkości próby

obliczyliśmy wielkość próby zgodnie z naszym podstawowym badaniem. W okresie od grudnia 2015 r.do maja 2016 r. przeprowadziliśmy wstępny eksperyment dotyczący skuteczności pigułki Juanbi w połączeniu z MTX w porównaniu z samym MTX i stwierdziliśmy, że pacjenci przyjmujący pigułkę Juanbi w połączeniu z MTX uzyskali 84,8% ACR50, podczas gdy pacjenci w grupie MTX uzyskali odpowiedź 55,5% acr50. Zgodnie ze wzorem stawki w całkowicie losowej konstrukcji:

gdzie n1 i N2 to liczba uczestników odpowiednio w grupach Juanbi i placebo, a ua / 2=1.96 gdy błąd typu 1 wynosi 0,05, u β = 1,282 gdy błąd typu II wynosi 0,1 w testach dwustronnych: \ (\overline{p} \) jest średnią p1 i p2 . Oszacowano, że około 50 uczestników na Grupę było potrzebnych do osiągnięcia 90% mocy i (dwustronnego) 5% poziomu istotności w wykrywaniu różnic w leczeniu. Tak więc, ostateczna wielkość próby została ustalona na łącznie 120 pacjentów (60 w każdej grupie), biorąc pod uwagę 20% Wskaźnik porzucania. 40 uczestników (20 w grupie leczonej i 20 w grupie placebo) z trzech ośrodków zostanie zrekrutowanych.

analiza statystyczna

analizy skuteczności i bezpieczeństwa będą prowadzone zgodnie z zasadą “intention-to-treat”. Metoda ostatniej przeprowadzonej obserwacji zostanie zastosowana w analizie brakujących wartości. Wszystkie analizy statystyczne będą wykonywane przy użyciu pakietów statystycznych oprogramowania Nauk Społecznych (SPSS) (wersja 21.0). Wartość p < 0, 05 zostanie zdefiniowana jako statystycznie istotny wynik. Średnie i odchylenia standardowe będą używane do opisania zmiennych ciągłych, takich jak zmienne demograficzne i kliniczne wyniki, natomiast procenty będą wykorzystywane do zmiennych kategorycznych, takich jak szybkość. Zmienne ciągłe po rozkładzie normalnym będą analizowane przez test t Studenta; w przeciwnym razie testy nieparametryczne zostaną wykorzystane do porównania różnic grupowych.

gromadzenie i monitorowanie danych

jest to 12-miesięczne badanie kliniczne, w którym uczestnicy są zobowiązani do przyjmowania leku badawczego przez 3 miesiące z wizytami kontrolnymi po 6 i 12 miesiącach, biorąc udział w siedmiu wizytach oceniających w sumie. Uczestnicy otrzymają siedmiokrotną ocenę aktywności choroby (na początku i po 2 tygodniach oraz po 1, 2, 3, 6 i 12 miesiącach) oraz sześć ocen bezpieczeństwa (na początku i po 1, 2, 3, 6 i 12 miesiącach). Szpital Longhua powiązany z Uniwersytetem tradycyjnej medycyny chińskiej w Szanghaju jest odpowiedzialny za kontrolę jakości.

kontrola jakości

wszystkie pigułki, w tym pigułka Juanbi i placebo, są dostarczane przez Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. Ponadto firma farmaceutyczna przeprowadzi randomizację uczestników i przydział do trzech ośrodków. Zanim rozpoczęliśmy badanie kliniczne, przeprowadziliśmy jednolite szkolenie, aby upewnić się, że lekarze wieloośrodkowi, pielęgniarki i pracownicy zajmujący się pomiarem wyników biorący udział w badaniach w pełni rozumieją proces całego badania. Po rozpoczęciu badania klinicznego wyznaczamy badaczy do nadzorowania trzech ośrodków co miesiąc, upewniając się, że: (1) każde centrum zrekrutowało planowaną liczbę uczestników; (2) wszyscy uczestnicy rekrutowani w pełni spełniają kryteria włączenia i nie spełniają kryteriów wykluczenia; oraz (3) wszyscy uczestnicy w pełni śledzili proces badania klinicznego, a formularz raportu przypadku (CRF) został wypełniony zgodnie z wymaganiami rekrutacji i obserwacji. W międzyczasie wzywamy każdego uczestnika do weryfikacji formularza zgłoszenia przypadku, a zbieranie danych jest rejestrowane w elektronicznym CRF co miesiąc w trakcie badania klinicznego.