Uproszczony układ dopełniacza

układ dopełniacza składa się z około 20 różnych białek uwalnianych do krwi po wytworzeniu w wątrobie. Współdziałają w skoordynowany i regulowany sposób w celu produkcji biologicznie aktywnych produktów białkowych.

aktywacja kaskady dopełniacza

kaskadę dopełniacza można aktywować na 3 sposoby:

1. szlak Klasyczny
2. szlak alternatywny
3. szlak Lektynowy

konwertazy C3 I C3

wszystkie 3 szlaki zbiegają się w określonym punkcie kaskady i tworzą wspólny kompleks zwany konwertazą C3, który rozszczepia Składnik C3 układu dopełniacza.

C5 I ścieżka ataku membrany

bez względu na to, w jaki sposób układ dopełniacza jest aktywowany, wytwarzanie konwertazy C5 jest ważne dla kulminacji mechanizmów efektorowych za pośrednictwem dopełniacza, prowadzących do powstania kompleksu ataku membrany (MAC).

alternatywna ścieżka

jest filogenetycznie bardziej prymitywna ścieżka w porównaniu do klasycznej ścieżki, ale została nazwana “alternatywną” prawdopodobnie dlatego, że została odkryta później wśród tych dwóch. Szlak ten składa się z białek znanych pod pojęciem “czynników”, takich jak czynnik B, czynnik D.

etapy:

• spontaniczna hydroliza C3.
• produkt C3b jest bardzo reaktywny i może wiązać się z powierzchnią komórki najeźdźcy.
• jeśli C3b nie może znaleźć powierzchni komórki do wiązania w ciągu 60 mikrosekund – jest hydrolizowany.
• czynnik B wiąże C3b na powierzchni komórki.
• czynnik D rozszczepia czynnik B, pozostawiając “Bb”, który ma “mechanizm piły łańcuchowej”
• C3bBb działa jak konwertaza C3, która rozszczepia C3 – tworzy to ciągłą pętlę i wiele C3b może być osadzonych na powierzchni komórki najeźdźcy.
• c3bbb wraz z inną cząsteczką C3b może działać jako konwertaza C5, która rozszczepia C5
• C5B wraz z C6, C7, C8 i C9 tworzy MAC
• C5B, C6, C7 i C8 tworzą “łodygę”, która zakotwicza kompleks w błonie komórkowej bakterii. Następnie dodaje się białka C9, aby utworzyć kanał, który otwiera dziurę w powierzchni bakterii.

ścieżka klasyczna

ścieżka klasyczna jest filogenetycznie nowsza i nosi nazwę “klasyczna”, tylko dlatego, że została odkryta wcześniej. Jest aktywowany przez kompleksy antygen-przeciwciało. Szlak klasyczny składa się z 4 białek C1, C2, C3 I C4.

:

• C1 jest kompleksem złożonym z heksameru C1Q i proteaz serynowych C1R i C1s.
• C1q wiąże się z regionem Fc przeciwciała. IgM jest bardziej wydajny ze względu na wysoką zachłanność, ponieważ może wiązać się z 3 C1q w porównaniu do IgG, które mogą wiązać się tylko z jednym.
• aktywowany C1s rozszczepia C4 i C4B albo wiąże się z kompleksem antygen-przeciwciało, albo z przyległą powierzchnią komórki.
• C1s również rozszczepia C2, a kompleks C4bC2a jest konwertazą C3 szlaku klasycznego.
• po utworzeniu C3b – może podążać alternatywnym szlakiem lub wiązać się z c4bc2a (konwertazą C3), tworząc konwertazę C5.
• podobnie tworzy się MAC.

C1 wiąże się z częścią Fc IgM lub IgG w pobliżu regionu zawiasowego. Region ten jest narażony, gdy antygen wiąże się z przeciwciałem.

szlak LEKTYNOWY

szlak lektynowy składa się z białek C2, C3, C4 i niektórych białek z rodziny lektyn zależnych od wapnia, które są homologiczne do składnika C1.

:

1. we krwi MBL (Lektyna wiążąca mannozę) wiąże się z innym białkiem o nazwie MASP (Mannan Associated Serine Protease).
2. kiedy MBL łapie swój cel (na przykład mannozę na powierzchni bakterii), białko MASP działa jak konwertaza, aby klipować białka dopełniacza C3, aby wytworzyć C3b.

Mnemonic for Complement system:

1. Classical pathway: Complex (Immune complex) activated; C1 + C4 – C2 = C3
2. Mannose binding lectin (MBL) pathway: Microbe mannose activated
3. Alternative pathway: Alien particles (like microbe or tumor cells) activated; Factors mediated

OTHER FUNCTIONS OF COMPLEMENT

1. C3a, C4a, C5a:

• Anaphylotoxins; Chemoattractants
• C5a is the most powerful

2. iC3b:

• nieaktywna postać C3b rozszczepiona białkami surowicy
• Oposonina

Ochrona prawidłowych komórek przed dopełniaczem

• białko Współfaktora błonowego (MCP lub CD46) przyspiesza wycinanie C3b. CD46, czynnik H i czynnik i zapobiegają nadmiernej aktywacji alternatywnej ścieżki.
• czynnik przyspieszający rozpad (DAF) przyspiesza niszczenie konwertazy C3 (C3bBb).
• białko powierzchni komórki CD59 (protektyna) zapobiega wbudowywaniu C9 do rodzących się Mac (tj. hamuje powstawanie MAC).

niedobory dopełniacza

mimo że bakterie gram-dodatnie mogą być odporne na kompleks ataku membrany (MAC), wczesne składniki kaskady pośredniczą w zlokalizowanym zapaleniu i opsonizują bakterie.

najczęstszym deficytem dopełniacza jest niedobór C2, który przejawia się jako nawracające zakażenia ropne i zespół SLE podobny w dzieciństwie.

Ekulizumab zapobiega konwersji C5 do C5a. inhibitor ten nie tylko zmniejsza hemolizę i towarzyszące wymagania transfuzji u pacjentów napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH), ale także zmniejsza ryzyko zakrzepicy.

References:1. A Textbook of Immunology - J.K Sinha and S.Bhattacharya2. How the Immune System Works - Lauren Sompyrac3. Complement System - British Society of Immunology4. Complement Cascade - Studentreader5. Kaplan USMLE Step 1 - Immunology and Microbiology

jest redaktorem sekcji ortopedii w Epomedycynie. Poszukuje i dzieli się prostszymi sposobami na uproszczenie skomplikowanych tematów medycznych. Uwielbia też pisać poezję, słuchać i grać muzykę.