wpływ niskiego poziomu cholesterolu na hormony steroidowe i poziom witaminy E

cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) jest jednym z najważniejszych przyczynowych czynników ryzyka choroby miażdżycowej. Badania prewencji pierwotnej i wtórnej wykazały, że obniżenie stężenia LDL-C znacznie zmniejsza ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Intensywna terapia statynowa w porównaniu z umiarkowaną terapią statynową stopniowo zmniejsza LDL-C, progresję miażdżycy wieńcowej i częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych.1,2 ponieważ cholesterol jest potrzebny do biosyntezy hormonów steroidowych nadnerczy i gonad, transportu witamin i funkcji błony komórkowej, istnieje teoretyczna obawa, że bardzo niski poziom LDL-C osiągnięty przy intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów może prowadzić do niepożądanych skutków ze względu na zmniejszone dostarczanie wolnego cholesterolu wewnątrzkomórkowego. Niektóre Zapewnienia są zapewniane przez osoby z wariantami genetycznymi, które prowadzą do dożywotniego zmniejszenia poziomu LDL-C; takie osoby wydają się zdrowe i mają niską częstość występowania zdarzeń sercowych.3

artykuł, patrz p 731

w tym wydaniu Badań nad krążeniem Blom i wsp.4 zbadali Bezpieczeństwo bardzo niskich poziomów LDL-C indukowanych przez ewoluokumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciwko konwertazie proproteinowej subtylizyna/kexin typu 9 (PCSK9). Autorzy dokładnie zbadali jego wpływ na poziom hormonu steroidowego i witaminy E. W badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo, z udziałem 901 pacjentów z LDL-C ≥75 mg/dL i czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, uczestników randomizowano do grupy otrzymującej co miesiąc ewolokumab podskórnie lub placebo przez 52 tygodnie.Stężenia hormonów steroidowych i witaminy E mierzono przed rozpoczęciem leczenia i po 52 tygodniach leczenia. Stężenia kortyzolu i hormonu adrenokortykotropowego oceniano w celu monitorowania steroidogenezy nadnerczy. W celu określenia wpływu na syntezę steroidów gonadowych mierzono Estradiol u kobiet i testosteron u mężczyzn. Badacze mierzyli stężenie witaminy E w osoczu u wszystkich pacjentów i mierzyli stężenie witaminy E w surowicy, lipoprotein i błonach czerwonych krwinek w podgrupie 100 uczestników badania.

badacze stwierdzili ≈60% zmniejszenie stężenia LDL-C u pacjentów leczonych ewoluokumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Co ważne, 87% pacjentów leczonych ewoluokumabem osiągnęło poziom LDL – C <40 mg / dL w porównaniu z tylko 2% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów leczonych ewoluokumabem, ≈40% osiągnęło stężenie LDL-C <15 mg / dL. U pacjentów leczonych ewoluokumabem nie stwierdzono zmniejszenia stężenia kortyzolu i nie stwierdzono istotnego zmniejszenia stężenia testosteronu ani estradiolu pomimo znacznego zmniejszenia stężenia LDL-C. Ponadto, analiza podgrup u pacjentów leczonych ewoluokumabem, u których uzyskano stężenie LDL-C <15 mg/dL, nie wykazała zmniejszenia stężenia hormonów steroidowych w nadnerczach lub gonadach. Nie obserwowano zmniejszenia stężenia witaminy E w krwinkach czerwonych ani w osoczu.

w analizach obserwacyjnych z badań klinicznych stwierdzono, że bardzo niski poziom LDL-C jest bezpieczny i korzystny. Analiza post hoc badania prawastatyny lub atorwastatyny i leczenia infekcyjnego-tromboliza w zawale mięśnia sercowego 22 (PROVE IT–TIMI 22) wykazała mniejszą częstość występowania poważnych zdarzeń sercowych u pacjentów, u których uzyskano stężenie LDL-C <40 mg/dL niż u pacjentów z stężeniem LDL-C >60 mg/dL.Co ważne, stwierdzono, że LDL-C <40 mg/dL jest bezpieczny i dobrze tolerowany. Podobnie w uzasadnieniu stosowania statyn w profilaktyce: w badaniu interwencyjnym oceniającym stosowanie rozuwastatyny (JUPITER), wśród pacjentów leczonych rozuwastatyną, osiągnięcie stężenia LDL-C <50 mg/dL w porównaniu z stężeniem LDL-C >50 mg/dL było związane z mniejszym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych Bez istotnych różnic w bezpieczeństwie.7 ezetymib, lek niestatynowy, który zmniejsza wchłanianie cholesterolu w jelitach, obniża również LDL-C. W niedawnym randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, skojarzenie ezetymibu i symwastatyny powodowało niski poziom LDL-C (≈50 mg / dL) i zmniejszone ryzyko wystąpienia kolejnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z monoterapią symwastatyną.8 ponadto,w badaniu przeprowadzonym przez Tsujita i wsp., 9 połączenie statyny i ezetymibu bardziej obniżyło poziom LDL-C i wywołało większą regresję płytki wieńcowej niż sama terapia statynowa.

pomimo obecnie stosowanej intensywnej terapii obniżającej stężenie lipidów, wielu pacjentów nie jest w stanie osiągnąć optymalnego poziomu LDL-C, a tym samym jest narażonych na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Inhibicja PCSK9 stała się obiecującą strategią obniżania poziomu LDL-C. PCSK9 jest proteazą serynową, która odgrywa ważną rolę w modulowaniu poziomów LDL – C poprzez ukierunkowanie receptorów LDL-C na degradację lizosomalną, zamiast pozwalać na ich recykling na powierzchnię komórek hepatocytów (rysunek). Przeciwciała monoklonalne anty-PCSK9 wiążą się z PCSK9 i hamują jego interakcję z receptorami LDL – C, zwiększając w ten sposób ekspresję receptorów LDL-C na powierzchni komórek hepatocytów, co skutkuje zwiększonym klirensem LDL-C z krążenia. W kilku badaniach fazy 2/3 stwierdzono, że inhibitory PCSK9 dodatkowo zmniejszają stężenie LDL – C O 50% do 70% w różnych populacjach pacjentów, gdy są stosowane w monoterapii lub na tle innych terapii zmniejszających stężenie lipidów.10-13 badania te wykazały dobrą tolerancję i niski odsetek znaczących działań niepożądanych w porównaniu z placebo, nawet przy bardzo niskim poziomie LDL-C.

w kilku badaniach badano wpływ statyn na syntezę hormonów steroidowych nadnerczy i gonad i nie wykazano istotnego wpływu.Znaczenie wychwytu zależnego od receptora LDL dla dostarczania cholesterolu do produkcji hormonów steroidowych badano u zwierząt i ludzi. Podwójne nokauty receptora LDL nie mają wymiernego wpływu na syntezę hormonów steroidowych nadnerczy.Ponadto u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych statynami występuje prawidłowy poziom hormonów steroidowych, pomimo zmniejszonego dostarczania wolnego cholesterolu przez endocytozę zależną od receptora LDL. Ustalenia omówione przez Blom i wsp. 4 w tym dobrze wykonanym badaniu mechanistycznym są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami z mniejszych badań klinicznych. Wyniki te sugerują, że synteza hormonów steroidowych nie jest znacząco zależna od wychwytu egzogennego cholesterolu za pośrednictwem receptora LDL. Dostarczanie wolnego cholesterolu przez alternatywne drogi, takie jak synteza de novo, odwrotny transport cholesterolu, mobilizacja przechowywanych estrów cholesterolu i wchłanianie jelitowe jest wystarczające do produkcji hormonów steroidowych.

witamina E jest rozpuszczalna w tłuszczach o właściwościach przeciwutleniających. Niedobór witaminy E prowadzi do zaburzeń nerwowo-mięśniowych, neuropatii i hemolizy. Pacjenci z abetalipoproteinemią, rzadką chorobą genetyczną, mają bardzo niski poziom LDL-C i niski poziom witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, w tym witaminy E. Pacjenci z tym zaburzeniem nie są w stanie wytwarzać lipoprotein potrzebnych do transportu i wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. W ten sposób pojawiły się teoretyczne obawy, że bardzo niski poziom LDL-C indukowany farmakoterapią może powodować niedobór witaminy E. Co ważne, hamowanie PCSK9 różni się mechanicznie od defektu w abetalipoproteinemii. Inhibitory PCSK9 nie zmniejszają syntezy lipoprotein potrzebnych do wchłaniania i transportu witaminy E. Dlatego nie dziwi fakt, że poziom witaminy E w czerwonych komórkach nie uległ zmianie u pacjentów leczonych ewoluokumabem. Badania nie wykazały zmniejszenia stężenia witaminy E podczas leczenia statynami. Wcześniejsze badania oceniające wpływ leczenia obniżającego stężenie lipidów na hormony steroidowe i witaminę E są ograniczone przez niewielką wielkość próbki. Ponadto występuje niedostateczna reprezentacja pacjentów z bardzo niskim poziomem LDL-C. Badanie Blom et al4 jest pierwszym, który dogłębnie bada wpływ inhibitorów PCSK9 na poziom hormonu steroidowego i witaminy E i sugeruje, że farmakologicznie obniżenie LDL-C do bardzo niskich poziomów, nawet do poziomu LDL-C <15 mg / dL, wydaje się bezpieczne. Badanie to trwało jednak tylko rok i mogło nie być wystarczająco długie, aby wykryć subtelne negatywne skutki. Na przykład, wyniki mogą nie dotyczyć bardzo młodego pacjenta z rodzinną hipercholesterolemią, który rozpoczął terapię w młodym wieku.

lepsza redukcja wyników: międzynarodowe badanie skuteczności Vytorin-tromboliza w zawale mięśnia sercowego 40 (IMPROVE it–TIMI 40) potwierdza koncepcję, że niższe stężenie LDL-C jest lepsze i sugeruje, że ta korzyść dotyczy nie tylko statyn. Prawdopodobnie większość klinicystów stwierdzi poprawę IT-dane TIMI 40 przekonują i miareczkują terapię obniżającą stężenie lipidów, aby osiągnąć poziom LDL-C do 50 mg / dL u pacjentów wysokiego ryzyka. To, czy nawet niższe poziomy LDL-C z hamowaniem PCSK9 będą dalej zmniejszać zdarzenia sercowo-naczyniowe, jest testowane w dużych badaniach: dalsze badania wyników sercowo-naczyniowych z hamowaniem PCSK9 u osób z podwyższonym ryzykiem (FOURIER; ClinicalTrials.gov identyfikator: Nct01764633), ocena Bokocyzumabu w zmniejszaniu występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób wysokiego ryzyka (iglica I, Iglica II; ClinicalTrials.identyfikator gov: NCT01975376, ClinicalTrials.gov identyfikator: NCT01975389) oraz ODYSSEY (ClinicalTrials.gov identyfikator: NCT01663402).Te duże badania umożliwią również kompleksową ocenę długoterminowego bezpieczeństwa stosowania inhibitorów PCSK9. Do tego czasu aktualna analiza dostarcza uspokajających danych dotyczących bezpieczeństwa o niskim poziomie LDL-C osiąganym przez hamowanie PCSK9 i zdecydowanie sugeruje, że obawy dotyczące wpływu na hormony steroidowe i poziomy witaminy E są bardziej teoretyczne niż rzeczywiste.

Przypisy