Wrodzona stacjonarna ślepota nocna (CSNB)

wrodzona stacjonarna ślepota nocna (Csnb) jest rozpoznawana przez następujące kody zgodnie z nomenklaturą Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD).

ICD-10

53.63 wrodzona stacjonarna ślepota nocna (Csnb)

choroba

Csnb jest heterogennym zbiorem rzadkich chorób genetycznych wpływających na fotoreceptory, nabłonek barwnikowy siatkówki (RPE) lub komórki dwubiegunowe. Ogólnie rzecz biorąc, dotknięte osoby wykazują nie postępujące ciemne lub słabe światło trudności wizualne (nyctalopia) począwszy od urodzenia.

klasycznie csnb zostało podzielone na te z normalnymi pojawiającymi się fundi i te ze zmianami siatkówki (ryc. 1). CNSB bez nieprawidłowości dna oka można podzielić na dwie kategorie w oparciu o wyniki elektroretinogramu (ERG): 1) Typ Riggsa i 2) Schuberta-Bornsteina, które można dalej podzielić na podtypy kompletne (cCSNB) i niekompletne (iCSNB). cCSNB charakteryzuje się defektem, który lokalizuje się na komórkach dwubiegunowych, co prowadzi do dysfunkcji w transmisji przez komórki dwubiegunowe, o czym świadczy brak fali b na scotopic ERG. W iCSNB wada jest zlokalizowana w synapsie fotoreceptora, co prowadzi do zmiany sygnalizacji zarówno do włączania, jak i wyłączania komórek dwubiegunowych, co ilustruje zmniejszoną, ale rejestrowaną odpowiedź erg pręta. Dna oka albipunctatus i choroba Oguchi są dwa podmioty w csnb, które są związane z dna oka ustaleń. Specyficzne wyniki kliniczne i ERG (patrz diagnoza kliniczna) dla każdego podtypu mogą być szczegółowo wyjaśnione przez mutację genu i jej związek z kaskadą fototransdukcji (fig. 2) (Fig. 3).

Rysunek 1. Kategorie CSNB

etiologia

obecne badania wykazały liczne mutacje genetyczne wpływające głównie na 17 różnych genów biorących udział w procesie fototransdukcji i transmisji po fototransdukcji(Tabela 1). Cztery podtypy CSNB mają różne wady genetyczne, które odpowiadają specyficznej dysfunkcji ERG. Znane mutacje związane z kompletną mutacją Schuberta-Bornscheina obejmują mutację związaną z X w genie NYX i autosomalne recesywne mutacje w genach GRM6, TRPM1, GPR179 lub lrit3, które ulegają ekspresji na dendrytach komórek dwubiegunowych. Większość przypadków niekompletnej Schubert-Bornschein jest wtórna do X związanej mutacji CACNA1F lub CABP4. Znane mutacje CSNB typu Riggsa obejmują autosomalnie dominujące mutacje GNAT1 i PDE6B, które biorą udział w fototransdukcji rod. Niedawno stwierdzono, że autosomalna recesywna mutacja SCL24A1 powoduje Csnb typu Riggsa. Dna oka albipunctatus jest spowodowany przez autosomalną recesywną mutację genu RDH5, który bierze udział w recyklingu retinoidów. W końcu choroba Oguchiego wiąże się z autosomalną recesywną mutacją w genie GRK1 lub SAG.

patologia Ogólna

Rysunek 2. Lokalizacja produktów mutacji genowych, o których wiadomo, że powodują CSNB. RPE = nabłonek pigmentowy siatkówki.

CSNB jest chorobą siatkówki, która przede wszystkim wpływa na przetwarzanie sygnałów w fotoreceptorach pręta, recykling retinoidów w RPE i transmisję sygnału przez komórki dwubiegunowe (ryc. 2). Stwierdzono, że siedemnaście genów z ponad 360 mutacjami i 670 allelami wiąże się z CSNB (ryc. 3).

zapobieganie pierwotne

obecnie nie ma środków zapobiegawczych dla tej choroby.

diagnoza

należy przedstawić szczegółowy wywiad osobisty i rodzinny dotyczący ślepoty nocnej i (lub) pogorszenia widzenia. Klasycznie uważano, że pacjenci z CSNB występują z nyctalopią od urodzenia, chociaż ostatnie dowody wskazują, że nie wszyscy pacjenci są świadomi swojej dysfunkcji widzenia w nocy. W przeglądzie dzieci z iCSNB tylko 54% pacjentów z nyctalopią, a zatem ważne jest, aby klinicyści nie “wykluczali” CSNB z różnicowania, jeśli nie ma skargi na nyctalopię.

badanie fizykalne

Rysunek 3. Schemat białek biorących udział w fototransdukcji, które mogą powodować CSNB. Białka, których dysfunkcja może powodować CSNB są oznaczone na Czerwono. RPE = nabłonek pigmentowy siatkówki; cGMP = cykliczny monofosforan guanozyny

pacjenci powinni przejść pełne badanie okulistyczne, w tym badanie rozszerzonego dna oka w celu oceny wrodzonej ślepoty nocnej z nieprawidłowościami dna oka. Ostrość widzenia jest zazwyczaj zmniejszona z medianą 20/40 w cCSNB i 20/60 w iCSNB. Dodatkowo, formalne badanie widzenia barwnego powinno być wykonywane, ponieważ niewielka mniejszość pacjentów z cCSNB będzie miała dysfunkcję widzenia barwnego. W Riggs typu i Schubert Bornschein CSNB dna oka jest normalne inne niż krótkowzroczne zmiany, które są powszechnie spotykane.

objawy & objawy

pacjenci z CSNB mogą narzekać na słabe widzenie w nocy lub słabe światło. Objawy te są często subiektywne i mogą nie być doceniane przez tych, którzy mieszkają w dobrze oświetlonych obszarach miejskich. Światłowstręt jest częstą dolegliwością, szczególnie w warunkach jasnego oświetlenia. Pacjenci mogą również przedstawić z krótkowzrocznością, zeza i oczopląsu. Nagrania ruchu gałek ocznych u pacjentów z CSNB ujawniają głównie oczopląs wahadłowy o małej amplitudzie, wysokiej częstotliwości i kierunku ukośnym.

dna oka Albipunctatus i choroba Oguchiego są dwoma jednostkami w csnb, które są związane z odkryciami dna oka. Pacjenci z dna oka albipunctatus wykazują rozproszone żółto-białe kropki w tylnym biegunie (sparing plamki), które rozciągają się do środkowego obwodu. Te kropki mogą zniknąć w czasie, choć są one zazwyczaj stabilne. Przypuszcza się, że zawierają prekursory siatkówki 11-cis (retinoidy) i występują od kompleksu membranowego RPE/Bruch do zewnętrznej warstwy jądrowej. Osoby z chorobą Oguchi wykazują zjawisko Mizuo-Nakamury, w którym dna oka jest nijakie w stanie przystosowanym do ciemności, ale ma żółty opalizujący (złoty) połysk po ekspozycji na światło. Mechanizm leżący u podstaw tego procesu nie jest obecnie dobrze poznany.

diagnostyka kliniczna

Elektroretinografia (ERG) jest najcenniejszym testem pomocniczym w rozróżnianiu podtypów CSNB. Csnb typu Riggsa i Csnb Schuberta-Bornsteina posiadają patognomoniczne, pełnozakresowe znaczniki ERG, które są używane do rozróżnienia tych dwóch jednostek (Rysunek 4). Bardziej szczegółowy opis fizjologii ERG znajduje się w poniższym artykule (ERG).

Rysunek 4. Scotopic erg waveforms of CSNB.

Podtyp Riggsa jest związany z dysfunkcją fotoreceptora, która objawia się selektywną utratą funkcji pręta. Dim Flash scotopic ERG jest płaski, podczas gdy silny Flash scotopic ERG wykazuje zmniejszoną amplitudę fali a i fali B, która jest w przeciwieństwie do Schuberta-Bornsteina, który demonstruje normalną falę A. FOTOPIC ERG pozostaje w normie, co wskazuje na zachowaną funkcję stożka.

Podtyp Schuberta-Bornsteina wiąże się z dysfunkcją komórek dwubiegunowych. ERG odzwierciedla dysfunkcję w sygnalizacji między fotoreceptorami a komórkami dwubiegunowymi lub wadę transmisji po fototransdukcji. Najczęstszym obserwowanym wzorem jest elektroujemny szkotopowy ERG, charakteryzujący się normalną falą a (ponieważ fototransdukcja w fotoreceptorach prętowych jest nadal funkcjonalna), ale zmniejszoną falą b (z powodu dysfunkcji transmisji dwubiegunowej).

pełna postać Schuberta-Bornstaina wiąże się z zaburzeniem szlaku dwubiegunowego. Fotopic ERG często wykazuje normalną falę a, ale z poszerzonym korytem i gwałtownie rosnącą falą b z utratą potencjałów oscylacyjnych. W celu potwierdzenia diagnozy można zastosować bodziec o długiej odpowiedzi: szlak ON wykazuje charakterystyczny ujemny ERG, podczas gdy szlak OFF jest normalny. Niekompletna postać CSNB jest związana z dysfunkcją szlaku ON i OFF. Obecny jest sygnał scotopic dim-flash ERG, ale amplituda fali a jest zmniejszona, podczas gdy bright-flash ERG wykazuje przebieg elektroujemny. Odpowiedź fotopowa jest bardziej dotkliwa w porównaniu do formy pełnej: sygnał migotania ERG jest opóźniony i często wyświetla pik bifid. Różnica wynika z pozostałej funkcji pręta.

dna oka Albipunctatus ma pełne pole śledzenia ERG podobne do tych z Riggs typu Csnb, choć często jest pewne wykrywalne a-wave z dim flash scotopic ERG. Co ciekawe przy przedłużającej się ciemnej adaptacji, scotopic ERGs często normalizują się. Choroba oguchiego ma również PEŁNOZIEMIANOWY ślad ERG podobny do Csnb typu Riggsa, chociaż z ulepszoną jasną reakcją pręta błyskowego na przedłużoną ciemną adaptację (1-2 godziny) podobną do dna oka Albipunctatus.

procedury diagnostyczne

ERG odgrywa kluczową rolę w diagnostyce CSNB. Jak wcześniej opisano, ERG ma kluczowe znaczenie dla rozróżnienia czterech podtypów csnb, a także pomaga w rozróżnieniu między cCSNB i iCSNB.

optyczna tomografia koherentna (OCT) może być pomocna w ocenie dna oka i choroby Oguchiego. W dna oka Albipunctatus istnieją hiperrefleksyjne złogi w RPE, które rozciągają się do zewnętrznej warstwy jądrowej, które odpowiadają wizualizowanym kropkom na badaniu dna oka. Badania OCT w chorobie Oguchiego zakładają, że połysk jest spowodowany nagromadzeniem materiału (przypuszczalnie rodopsyny) w skróconych segmentach zewnętrznych pręta.

Autofluorescencja dna oka zazwyczaj wykazuje zmniejszoną autofluorescencję tła, co jest zgodne z dysfunkcyjnym cyklem retinoidowym.

test laboratoryjny

po wyjaśnieniu konkretnego podtypu CSNB na podstawie wyników badań klinicznych i ERG można przeprowadzić selektywne testy genowe.

diagnostyka różnicowa

Retinitis pigmentosa, postępująca dystrofia pręta-stożka, nabyta ślepota nocna (zazwyczaj niedobór witaminy A) i Retinitis punctata albscens (naśladuje dna oka albipunctatus).

w porównaniu z csnb, który jest nieprogresywny, retinitis punctata albescence postępuje i prowadzi do stopniowego pogorszenia objawów, ERG i pola widzenia.

błędna diagnoza jest bardzo częsta i pacjenci są zazwyczaj diagnozowani ze zezem, krótkowzrocznością lub wrodzonym oczopląsem motorycznym przed ostatecznie zdiagnozowaniem CSNB.

Postępowanie

obecnie nie ma leczenia CSNB. Jednak małe, nierandomizowane badanie prospektywne siedmiu pacjentów z dna oka albipunctatus (defekt w genie RDH5) leczonych wysoką dawką doustnego 9-cis-beta-karotenu wykazało poprawę w polu widzenia i testach ERG. Zastąpienie fotoreceptora przez transplantację i terapia genowa są modalnościami badanymi, które mogą być przesunięciem paradygmatu w zarządzaniu CSNB.

rokowanie

ogólnie, przebieg kliniczny pacjentów z CSNB nie zmienia się w czasie. Najdłuższą obserwacją udokumentowaną w literaturze jest pacjent, który był obserwowany przez 38 lat. W celu ustalenia czynników prognostycznych dla CSNB konieczna jest dalsza kumulacja danych klinicznych.

dodaj tu tekst

1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 Baldwin, A. N., Robson, A. G., Moore, A. T., & Ryans retina (S. 1006-1017) (A. P. Schachat, Ed.). Edinburgh: Elsevier.
2. Schubert G, and Bornschein H: Analysis of the human electroretinogram. Ophthalmologica 1952; 123: PP. 396-413
3. Riggs LA: Elektroretinography in cases of night blindness. Am J Ophthalmol 1954; 38: PP. 70-78
4. 4.0 4.1 4.2 Miyake Y, Yagasaki K, Horiguchi m i in.: wrodzona stacjonarna ślepota nocna z negatywnym elektroretinogramem: nowa klasyfikacja. Arch Ophthalmol 1986; 104: PP. 1013-1020
5. 5.0 5.1 5.2 5.3 Bijveld mm, Florijn RJ, Bergen AA, et al: genotyp i fenotyp 101 Holenderskich pacjentów z wrodzoną stacjonarną ślepotą nocną. Ophthalmology 2013; 120: PP. 2072-2081
6. Zeitz C, Robson AG i Audo I: wrodzona stacjonarna ślepota nocna: analiza i aktualizacja korelacji genotypowo-fenotypowych i mechanizmów chorobotwórczych. Prog Retin Eye Res 2015; 45: PP. 58-110
7. Dryja TP: Molecular genetics of Oguchi disease, dna oka albipunctatus, and other forms of stationary night blindness: LVII Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol 2000; 130: pp. 547-563
8. Riazuddin SA, Shahzadi a, Zeitz C, et al: mutacja SLC24A1 związana z autosomalną recesywną wrodzoną stacjonarną ślepotą nocną. Am J Hum Genet 2010; 87: PP. 523-531
9. Yamamoto H, Simon a, Eriksson U, et al: mutacje w genie kodującym 11- . Nat Genet 1999; 22: PP. 188-191
10. Yamamoto s, Sippel KC, Berson EL, et al: Defects in the rhodopsin kinase gene in the Oguchi form of stationary night blindness. Nat Genet 1997; 15: PP. 175-178
11. Fuchs S, Nakazawa m, Maw m, et al: Homozygotyczna delecja pary 1-zasadowej w genie arrestin jest częstą przyczyną choroby Oguchi w języku japońskim. Nat Genet 1995; 10: pp.360-362
12. 12.0 12.1 Miraldi utz V, Pfeifer W, Longmuir SQ, Olson RJ, Wang K, Drack AV. Prezentacja wrodzonej stacjonarnej ślepoty nocnej związanej z TRPM1 u dzieci. JAMA Ophthalmol. 2018;136(4):389-398.
13. 13.0 13.1 Sergouniotis PI, Robson AG, Li Z, et al: badanie fenotypowe wrodzonej stacjonarnej ślepoty nocnej (csnb) związane z mutacjami w genie GRM6. Acta Ophthalmol 2011; 90: pp. E192-7
14. Sekiya K, Nakazawa m, Ohguro h, et al: długotrwałe zmiany dna oka spowodowane przez DNA albipunctatus związane z mutacjami w genie RDH5. Arch Ophthalmol 2003; 121: PP. 1057-1059
15. 15.0 15.1 Querques G, Carrillo P, Querques L, et al: High-definition optical coherence tomographic visualization of photoreceptor layer and retinal flecks in dna oka albipunctatus associated with cone dystrophy. Arch Ophthalmol 2009; 127: PP. 703-706
16. Cideciyan AV, Haeseleer F, Fariss RN, et al: Rod i stożek Visual Cycle konsekwencje mutacji zerowej w 11- . Vis Neurosci 2000; 17: PP. 667-678
17. Carr RE, and Gouras P: Oguchi ‘ s disease. Arch Ophthalmol 1965; 73: PP. 646-656
18. Genead MA, Fishman GA, and Lindeman m: Spectral-domain optical coherence tomography and dna oka autofluorescence characteristics in patients with DNA albipunctatus and retinitis punctata albescens. Ophthalmic Genet 2010; 31: PP. 66-72
19. Hashimoto H, and Kishi s: Shortening of the rod outer segment in Oguchi disease. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2009; 247: PP. 1561-1563
20. Rotenstreich Y, Harats D, Shaish A, et al: Leczenie dystrofii siatkówki, dna oka, doustnym 9-cis-{beta}-karotenem. Br J Ophthalmol 2010; 94: PP. 616-621
21. Kurata K, Hosono K, Hotta Y. długoterminowy przebieg kliniczny u pacjenta z całkowitą wrodzoną stacjonarną ślepotą nocną. Case Rep Ophthalmol. 2017;8(1):237-244.