zachowania konsumpcyjne

i wprowadzenie

w zachowaniach ssaków ruchy twarzoczaszkowe stanowią podstawowe wzorce ruchowe z zasadniczymi rolami w zachowaniach konsumpcyjnych, opiece nad sobą, zachowaniach obronnych i atakowych, wokalizacji oraz, u wyższych ssaków, komunikacji werbalnej i niewerbalnej. Klinicznie dysfunkcja w ruchu orofacialnym jest widoczna w licznych zaburzeniach stomatologicznych, czaszkowo-twarzowych i neurologicznych, w tym dysfagii , chorobie Parkinsona, chorobie Huntingtona i schizofrenii .

istnieje wiele dowodów wskazujących na ważną rolę zwojów podstawnych i związanych z nimi mechanizmów dopaminergicznych (Daergicznych) w regulacji ruchów twarzy (Adachi et al., 2002; Delfs and Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989). Działanie dopaminy (DA) przypisuje się aktywacji dwóch podtypów receptorów, mianowicie receptorów D1 i D2 (Kebabian i Calne, 1979). Na początku lat 90. techniki klonowania DNA doprowadziły do wcześniej nietypowych receptorów DA, takich jak D3 (Sokoloff et al., 1990), D4 (Van Tol et al., 1991) i D5 (Tiberi et al., 1991; Sunahara et al., 1991). Jednak ze względu na podobieństwa w strukturze i wewnątrzkomórkowych systemach sygnalizacji, wraz z ograniczeniami dostępnych selektywnych ligandów do farmakologicznego rozróżniania tych podtypów receptorów, receptory DA są nadal klasyfikowane jako D1-podobne (D1 i D5) i D2-podobne (D2, D3 i D4) podgrupy receptorów. Receptory D1 i D5 są uważane za ściśle powiązane pod względem profilów wiązania farmakologicznego (Gingrich and Caron, 1993), a aktywacja tych receptorów stymuluje białko Gs, które następnie stymuluje cyklazę adenylową (Stoof and Kebabian, 1981; Zhou et al., 1990). Najwyższe gęstości receptorów D1 znajdują się w obszarach projekcji substantia nigra Pars compacta i brzusznej okolicy nakrywki, a mianowicie w skorupie ogonowej (prążkowiu), jądrze półleżącym i guzku węchowym; znaczne ilości są również obecne w Korie nowej, globus pallidus i ciele migdałowatym (Boyson, McGonigle, and Molinoff, 1986; Richfield, Penney, and Young, 1989; Mansour et al., 1990). Receptory D5 są mniej obficie obecne w mózgu; jednak stosunkowo wysokie gęstości znajdują się w hipokampie, podwzgórzu i jądrze parafaskularnym wzgórza (Tiberi et al., 1991; Meador-Woodruff et al., 1992; Bergson et al., 1995). Receptory D2, D3 i D4 mają większą różnorodność w cechach wiązania (Gingrich and Caron, 1993), a aktywacja tych receptorów hamuje białko Gi, które następnie hamuje cyklazę adenylową (Stoof and Kebabian, 1981). Istnieją krótkie i długie izoformy receptora D2, wytwarzane przez alternatywne splicing tego samego genu (Dal Toso et al., 1989; Giros et al. 1989). Najwyższe gęstości receptorów D2 są obecne w skorupie Ogoniastej, jądrze półleżącym, guzku węchowym i substantia nigra Pars compacta, podczas gdy średnie gęstości znajdują się w centralnym jądrze ciała migdałowatego, przegrodzie bocznej, korze śródpiersia, superior colliculus i hipokampie (Boyson et al., 1986; Richfield et al., 1989; Mansour et al., 1990). Receptory D3 znajdują się głównie w guzku węchowym i powłoce jądra półleżącego (Sokoloff i in., 1990). Gęstość receptorów D4 jest bardzo niska; jednak umiarkowane poziomy znajdują się w korze czołowej, ciele migdałowatym i, w mniejszym stopniu, prążkowiu (Defagot i Antonelli, 1997).

Wyjaśnienie względnego udziału poszczególnych podtypów receptora DA w procesach i identyfikacja zachowań mediowanych przez DA została utrudniona przez niezgodność na behawioralnym interfejsie farmakologii-biologii molekularnej (Waddington et al., 2001, 2005). W szczególności, stopień, w jakim klonowanie genów ujawniło większą różnorodność typologii receptora DA poza oryginalną klasyfikacją D1/D2, nie został dopasowany przez podobny postęp w opracowywaniu selektywnych agonistów i antagonistów dla tych receptorów(O ‘ Sullivan i wsp ., 2010).

dobrze wiadomo, że podtypy receptora DA, szczególnie te z rodziny D1-like I obejmujące interakcje z ich odpowiednikami D2-like, odgrywają kluczową rolę w regulacji ruchów orofacial (Delfs and Kelley, 1990;O ‘ Sullivan et al., 2010; Rosengarten i Friedhoff, 1998; Waddington et al., 1995, 2005). Jako ważny przykład, obustronna Ko-stymulacja zarówno receptorów D1-jak i D2-podobnych, szczególnie w brzusznej części prążkowia, łatwo wywołuje powtarzające się ruchy szczęki u szczurów (Adachi et al., 2002; Delfs and Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989; Uchida et al., 2005a).

dysfunkcja w ruchu orofacial jest widoczna w klinice szczególnie w schizofrenii, chorobie Parkinsona i chorobie Huntingtona. Leczenie schizofrenii lekami przeciwpsychotycznymi, mającymi właściwość antagonizmu receptora D2-podobnego, często prowadzi do poważnych działań niepożądanych. Najbardziej znane są tak zwane pozapiramidowe działania niepożądane i późne dyskinezy lub dyskinezy twarzowe, jedno z najpoważniejszych pozapiramidowych działań niepożądanych; w przeciwieństwie do innych objawów pozapiramidowych późne dyskinezy występują tylko po długotrwałym leczeniu najbardziej typowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Chociaż uważano, że przewlekłe leczenie przeciwpsychotyczne jest główną przyczyną wywoływania późnych dyskinez lub dyskinez twarzoczaszkowych, ostatnie badania sugerują, że może to być bardziej skomplikowane(Whitty i wsp ., 2009) ponadto, prototypowy atypowy lek przeciwpsychotyczny, klozapina, wydaje się mieć lepszy profil kliniczny. Łagodzi objawy u niektórych pacjentów, którzy nie reagują na inne leki przeciwpsychotyczne i prawie nie wywołuje pozapiramidowych działań niepożądanych. Dlatego w badaniach nad późnymi dyskinezami przeciwpsychotycznymi lub twarzowymi należy wziąć pod uwagę wrażliwość pacjenta oraz różnice między typowymi a atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Ponadto u tego samego pacjenta często współistnieją późne dyskinezy i objawy podobne do choroby Parkinsona. Zjawisko to można wyjaśnić hipotezą, że dyskineza orofacialna jest zaburzeniem układu mezolimbicznego Daergicznego, a nie układu nigrostriatalnego (Cools, 1983).

leczenie choroby Parkinsona za pomocą L-DOPA, który przekształca się w DA, a następnie stymuluje zarówno receptory D1, jak i D2, często prowadzi do dyskinezy orofacialnej. Powszechnie wiadomo, że indukowane L-DOPA dyskinezy orofacialne i typowe objawy Parkinsona mogą współistnieć u tego samego pacjenta z chorobą Parkinsona (Jankovic and Casabona, 1987). Istnieją poszlaki, że indukowane L-DOPA dyskinezy orofacialne u ludzi mogą być konsekwencją nadfunkcjonującego układu mezolimbiczno-palidalnego, w którym region mezolimbiczny zajmuje centralną rolę, w przeciwieństwie do typowych objawów Parkinsona, które są nieodłącznie związane z niedoczynnością w obwodach nigrostriato-nigralnych. Uważa się zatem, że dyskinezy orofacialne powstają, gdy hierarchicznie niższe stacje wyjściowe regionu mezolimbicznego stają się dysfunkcyjne w wyniku pojawienia się zniekształconych informacji wysyłanych przez region mezolimbiczny. Hipoteza ta wpisuje się w ideę postulowaną na początku lat 70., że zmiany w aktywności Gabaergicznej efferentów prążkowia, a nie zmiany aktywności Daergicznej w prążkowiu, które leżałyby u podstaw pojawienia się dyskinez orofacialnych u ludzi (Pakkenberg et al., 1973).

w badaniach na zwierzętach nad dyskinezą orofacialną, wyżej wymienione zaburzenia neurologiczne, np. schizofrenia (późne dyskinezy orofacialne) i choroba Parkinsona (dyskinezy wywołane L-DOPA), zostały uznane za punkt wyjścia do wyjaśnienia podstawowych mechanizmów. Takie badania na szczurach obejmują złożoność oceny zachowań orofacial (Waddington, 1990). Ze względu na dużą różnorodność stosowanych metod trudno jest ocenić ilościowo, a nawet jakościowo ruchy twarzy. Istnieją pewne eksperymentalne projekty zapewniające bardziej obiektywne i szczegółowe środki, takie jak te, w których różnice w odległości między punktami na szczęce i żuchwie szczura za pomocą barwnika fluorescencyjnego, diody elektroluminescencyjnej lub magnesu są określane ilościowo (Ellison et al., 1987; Koshikawa et al., 1989; Lee et al., 2003). Konstrukcje te dostarczają szczegółowych informacji na temat amplitudy i częstotliwości ruchów szczęki. Dzięki zastosowaniu tych metod badano zaangażowanie systemów neuroprzekaźników i funkcjonalne połączenia neuronowe w obrębie zwojów podstawnych w rytmiczne ruchy szczęki szczura. Jeśli chodzi o systemy neuroprzekaźników, DAergic (Koshikawa et al., 1989, 1990a, 1990b, 1991a), cholinergiczne (Adachi et al., 2002; Kikuchi de Bertrán et al., 1992), kwas γ-aminomasłowy (GABA) ergic (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b) i glutaminergicznych (Fujita et al., 2010b) wykazano, że systemy biorą udział w pokazywaniu rytmicznych ruchów szczęki szczura. Zaangażowane połączenia neuronowe zostały również zbadane, a badania skupiły się na różnicowej roli między (1) grzbietową i brzuszną częścią prążkowia (Koshikawa et al., 1989; 1990a), (2) Powłoka i rdzeń jądra półleżącego (Cools et al., 1995) i (3) ścieżki wyjściowe z prążkowia i jądra półleżącego (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b).

ten rozdział ma na celu przedstawienie przeglądu wyników w kilku zaburzeniach ruchu lub twarzy i zinterpretowanie nowych spostrzeżeń w kontekście ograniczeń technik w farmakologii behawioralnej i wcześniejszej wiedzy na temat regulacji zachowania przez receptory DA. W szczególności ten rozdział koncentruje się na podejściach farmakologicznych, które odegrały kluczową rolę w definiowaniu mechanizmów zależnych od DA, GABA i glutaminianu w regulacji zachowań orofacial; jest uzupełniony o następujące rozdziały, które koncentrują się na zmutowanych modelach myszy (Waddington et al., 2011, this volume; Tomiyama et al., 2011, ten tom). Celem jest przegląd tego, w jaki sposób badania na szczurach pomogły wyjaśnić względny udział takich systemów neuronalnych w spontanicznym i indukowanym przez leki bezwarunkowym zachowaniu orofacial.