Znaczenie determinantów amoksycyliny i klawulanianu amoksycyliny w diagnostyce natychmiastowych reakcji alergicznych na β-laktamy

Streszczenie

Tło: natychmiastowe reakcje alergiczne na antybiotyki β-laktamowe są uważane za jedną z najważniejszych nadwrażliwości na leki. Dodatni test skórny (ST) z kombinacją głównych i mniejszych determinantów penicyliny jest zwykle wystarczający, aby zalecić unikanie leku sprawcy, podczas gdy ujemny test ST jest zwykle poprzedzony doustnym testem prowokacyjnym (OCT). Ostatnio pojawiły się obawy dotyczące roli amoksycyliny (AMX) ST w diagnostyce alergii na AMX. Cel: Celem pracy było zbadanie wartości addytywnej determinantów AMX u pacjentów z natychmiastowymi reakcjami nadwrażliwości na AMX lub AMX-klawulanian (AMX-C). Metody: Pacjenci z natychmiastową alergią na AMX lub AMX-C w wywiadzie przeszli ST przy użyciu kombinacji penicyloilopolilizyny (PPL) i drobnych czynników determinujących, jak również AMX. W razie potrzeby dodano ST z AMX-C. Wyniki: oceniono 31 pacjentów. Ośmiu pacjentów, wszyscy z alergią na AMX w wywiadzie, miało pozytywne reakcje tylko na komponent AMX. U dwóch pacjentów z alergią na AMX – c stwierdzono dodatnią reakcję ST tylko na składnik AMX-C. Ponadto tylko 14 pacjentów (13 z AMX i 1 z alergią na AMX-C) miało pozytywną reakcję na PPL, podczas gdy większość pacjentów (54.8%) miało pozytywne reakcje na inne czynniki. U jednego pacjenta, u którego wykryto AMX, po badaniu wystąpiło kilka zmian pokrzywkowych. Wnioski: testy skórne z użyciem AMX i AMX-C są obowiązkowe u pacjentów z natychmiastową alergią na te leki. Niewykonanie go może spowodować fałszywie ujemny wynik ST zagrażający tym pacjentom z reakcjami anafilaktycznymi podczas niebezpiecznego OCT.

© 2016 s. Karger AG, Bazylea

wprowadzenie

alergia na antybiotyki β-laktamowe (BL) jest uważana za poważny problem zdrowia publicznego. Chociaż dane epidemiologiczne sugerują, że do 8% populacji ma pozytywny wywiad z alergią na BL, tylko niewielka część tych pacjentów ma prawdziwą alergię . Omyłkowe etykietowanie pacjenta z alergią na BL ma duży wpływ i może wpływać na zachorowalność, a nawet śmiertelność . Dlatego ważne jest, aby użyć standardowych obiektywnych środków w celu potwierdzenia tego stanu zdrowia. Istnieją dwie formy nadwrażliwości na BL, “natychmiastowa” i “nieimmedialna”. Bezpośrednia, pośredniczona przez IgE alergia składa się z ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych narastających w ciągu 1 godziny po przyjęciu leku. Nieimmediowana reakcja nadwrażliwości może pojawić się w ciągu <24 h od podania BL i zazwyczaj składa się z wysypki nie zagrażającej życiu .

aby szybko zdiagnozować nadwrażliwość pośredniczoną przez IgE, konieczne jest wykonanie testu skórnego (ST), a następnie doustnego testu prowokacyjnego (OCT), podawanego pod ścisłym nadzorem lekarza . Niektóre instytucje stosują test aktywacji bazofili, gdy istnieje wysokie kliniczne podejrzenie nadwrażliwości pośredniczonej przez IgE, ale negatywne wyniki ST, ale ten test nie jest dostępny w większości ośrodków . ST wykonuje się przy użyciu kilku determinantów penicyliny, w tym zatwierdzonego przez FDA głównego wyznacznika penicyloilopolilizyny (PPL) wraz z kilkoma mniejszymi determinantami, w tym penicyliną G, i inną mieszanką mniejszych wyznaczników (MDM), zawierającą benzylopenicylinę, kwas benzylopenicylowy i benzylopenicylonian, który jest dostępny w Europie. Niektóre grupy używają również amoksycyliny (AMX) z lub bez AMX-klawulanianu (AMX-C) do testowania skóry, w zależności od leku winowajcy . Niestety, nie istnieje konsensus co do optymalnego schematu ST i protokołu OCT. U pacjentów podejrzewanych o natychmiastową, pośredniczoną przez IgE nadwrażliwość na BL, wykonywanie STs ze wszystkimi dostępnymi wyznacznikami (PPL, MDM, penicylina G i AMX), a następnie OTC, gdy St jest ujemny, jest powszechną praktyką w części ośrodków medycznych, zwłaszcza w Europie . Niemniej jednak pojawiły się obawy dotyczące konieczności stosowania zarówno MDM, jak i AMX jako odczynników ST . W USA w bardzo dużej grupie niezbadanych pacjentów z alergią na penicylinę w wywiadzie wykazano, że można je bezpiecznie ocenić za pomocą protokołu z wykorzystaniem testów skórnych tylko z PPL i penicyliną G, a następnie doustnego wyzwania AMX, jeśli ST było negatywne .

celem naszego badania było zbadanie bezpieczeństwa i wartości addytywnej determinantów AMX i AMX-c przy badaniu skóry małej, wysoko wyselekcjonowanej grupy osób z alergią na penicylinę, u których w wywiadzie stwierdzono zarówno bezpośrednią nadwrażliwość na AMX i/lub AMX-C, jak i dodatnią penicylinę ST.

metody

pacjenci i projekt badania

było to prospektywne badanie przeprowadzone w latach 2011-2015 w oddziale alergii i Immunologii Klinicznej w Meir Medical Center, Kfar Saba, Izrael. Badania objęły wszystkie osoby kierowane do naszej przychodni w celu oceny nadwrażliwości na BL.

kryteria włączenia były dodatni Wywiad natychmiastowej reakcji na AMX lub AMX-C wraz z dodatnią reakcją ST na co najmniej jeden z badanych determinantów, niezależnie od wieku pacjenta. Natychmiastowa reakcja została zdefiniowana jako klinicznie istotne objawy przedmiotowe lub podmiotowe: pokrzywka, świąd, obrzęk naczynioruchowy, objawy żołądkowo-jelitowe, duszność lub wstrząs anafilaktyczny (co najmniej z udziałem dwóch różnych układów), rozpoczynający się w ciągu 1 godziny po podaniu leku.

kryteria wykluczenia obejmowały nieimmediowane reakcje na penicylinę rozpoczynające się dłużej niż 1 godz. po podaniu leku, dodatnią alergię w wywiadzie na inny BL (tj. cefalosporyny), reakcje rozpoczynające się w nieznanym czasie po podaniu leku oraz pacjenci, u których nie odnotowano reakcji nadwrażliwości, która z nieznanych przyczyn została oznaczona jako uczulenie na penicylinę. Pacjenci z pozytywną reakcją natychmiastową w wywiadzie, ale z negatywnym wynikiem ST na wszystkie badane czynniki, zostali również wykluczeni z bieżącego badania. Badanie to zostało zatwierdzone przez lokalną Komisję Etyki.

testy skórne

wszystkie osoby zostały dokładnie przesłuchane przez alergologa w celu prawidłowego określenia rodzaju podejrzewanej nadwrażliwości. Następnie wszyscy pacjenci przeszli ST z PPL (1:10 i 1:1), MDM (1:10 i 1:1) i AMX (1:10 i 1: 1) (Diater, Madryt, Hiszpania) i penicyliną G 10 000 j./ml (Teva, Izrael). Jeśli winowajcą BL był AMX-C, pacjenci byli również badani z AMX-C 20 mg/ml (Augmentin; GlaxoSmithKline, Brentford, UK). Prawidłowy roztwór soli fizjologicznej i fosforan histaminy (Histatrol; ALK, Washington, N. Y., USA) (2,75 i 0,275 mg/ml dla testów prick i śródskórnych, odpowiednio) służyły jako negatywne i pozytywne kontrole, odpowiednio. ST uznano za dodatnie, jeśli najdłuższa średnica bąbla wynosiła ≥5 mm w porównaniu z grupą kontrolną, wraz z dodatnim rozbłyskiem.

początkowo wykonano ukłucie St, a jeśli wynik ujemny, wykonano śródskórne ST, najpierw z niższymi stężeniami, a jeśli wynik ujemny, z wyższymi stężeniami. Wyniki ST zostały odczytane po 15 min przez alergologa. Po odczytaniu wyników ST pacjenci byli obserwowani przez 1 godzinę, a 1 tydzień później przeprowadzono wywiad telefoniczny w celu udokumentowania działań niepożądanych związanych z ST.

Analiza statystyczna

dane zostały wprowadzone i tabelaryczne za pomocą programu Excel 2007. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 19. Dane są prezentowane jako błędy średnie i standardowe dla zmiennych ciągłych. Porównania między grupami przeprowadzono z testem t Studenta dla zmiennych ciągłych i z testem dokładnym Fishera dla zmiennych kategorycznych. Wszystkie testy hipotez uznano za istotne, gdy obustronne wartości prawdopodobieństwa wynosiły p < 0,05.

wyniki

oceniono łącznie 796 pacjentów z rzekomą nadwrażliwością na BL. U 89 pacjentów (11,2%) w wywiadzie stwierdzono bezpośrednią alergię na BL. U dwudziestu dziewięciu pacjentów (3,6%) stwierdzono ujemny wynik ST we wszystkich badanych determinantach i wykluczono ich z niniejszego badania. U pozostałych 60 pacjentów (7,5%) stwierdzono alergię bezpośrednio pośredniczoną IgE w wywiadzie połączoną z dodatnim ST. U 31 pacjentów (3,9%) stwierdzono zarówno bezpośrednią alergię na AMX lub AMX-C, jak i dodatni ST na co najmniej jeden z czynników determinujących i uwzględniono je w naszym badaniu. U pozostałych 29 pacjentów stwierdzono dodatnie występowanie BL nonpenicyliny w wywiadzie (tj. cefalosporyna) i w związku z tym zostały wyłączone z obecnego badania. ST było dodatnie u 6 pacjentów (19,3%) po ukłuciu, U 5 pacjentów (16,1%) po badaniu śródskórnym z niższym stężeniem i U 20 pacjentów (64,5%) po badaniu śródskórnym z wyższym stężeniem. Cechy charakterystyczne pacjentów przedstawiono w tabeli 1. Winowajcą leku był AMX u 24 osób (77,4%). Pokrzywka z obrzękiem naczynioruchowym lub bez obrzęku naczynioruchowego była najczęstszym objawem klinicznym, występującym u 29 pacjentów (93,5%) w ciągu 1 godziny od przyjęcia leku. Rozkład wiekowy pacjentów był szeroki, wahał się od 9 miesięcy do 72 lat.

u szesnastu pacjentów (51,6%) stwierdzono dodatnie ST względem składnika AMX. Ośmiu pacjentów (25,8%), z których wszyscy mieli alergię na AMX w wywiadzie, reagowało tylko na składnik AMX (rys. 1). Ponadto tylko 14 pacjentów (45,1%), 13 z AMX i 1 z alergią na AMX-C, miało pozytywną reakcję na PPL, podczas gdy większość pacjentów (54,9%) miała pozytywną reakcję na jeden lub więcej czynników innych niż PPL (fig. 1). Tylko u 2 pacjentów (6,5%), 1 z alergią na AMX i 1 z alergią na AMX-C, wystąpiła pozytywna reakcja na penicylinę G. u dwóch z 7 pacjentów z alergią na AMX-C wystąpiła pozytywna reakcja ST tylko na AMX-C, U 3 pacjentów wystąpiła pozytywna reakcja na AMX i AMX-C, U 1 pacjenta wystąpiła pozytywna reakcja na AMX-C i penicylinę G, A U 1 pacjenta wystąpiła pozytywna reakcja tylko na PPL.

chociaż pacjenci z negatywną reakcją na składnik AMX byli zwykle młodsi niż pacjenci z pozytywną reakcją, różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (odpowiednio 15,4 ± 17,1 i 24,6 ± 27 lat; p = 0,2). Nie stwierdzono różnic w danych demograficznych lub klinicznych pomiędzy pacjentami z dodatnią reakcją ST na AMX lub bez niej, w tym odstępu czasu między reakcją alergiczną a testem (tabela 1).

nie odnotowano żadnych działań niepożądanych, z wyjątkiem 15-letniego pacjenta, u którego ST stwierdzono jedynie AMX. Rozwinął się u niej świąd ogólnoustrojowy, któremu towarzyszyło kilka zmian pokrzywkowych bezpośrednio po oz o wyższym stężeniu po oz o niższym stężeniu, które były ujemne. Domięśniowa epinefryna i doustne leki przeciwhistaminowe spowodowały ustąpienie wszystkich objawów w ciągu kilku minut.

dyskusja

w ciągu 70 lat optymalny protokół bezpiecznej oceny dużej liczby osób z niepotwierdzoną alergią na penicylinę w wywiadzie dla aktywnej, klinicznie istotnej, pośredniczonej przez IgE alergii na penicylinę jest nadal kontrowersyjny. Oral AMX challenge pod obserwacją jest uważany za test gold standard . Testy skórne są zasadniczo wykonywane w celu zminimalizowania liczby poważnych reakcji doustnych, ale nadal nie przesadnie diagnozują alergii na penicylinę. W przeszłości wierzono, że wysoki odsetek pacjentów z natychmiastową alergią na penicylinę zareaguje na główny składnik penicyliny (PPL) w ST . U niewielkiego odsetka tych pacjentów wystąpiła odpowiedź na inne metabolity penicyliny określone jako niewielkie czynniki determinujące. Z biegiem lat badania wykazały, że połączenie PPL z niewielkimi determinantami jest odpowiednie do oceny pacjentów, u których podejrzewa się natychmiastową alergię na BL . Niemniej jednak, Najnowsze dane sugerują, że przejście od stosowania klasycznego antybiotyku benzylopenicyliny na nowe penicyliny półsyntetyczne, zwłaszcza AMX i AMX-C, sprawiło, że PPL nie jest już najbardziej odpowiednim haptenem w ocenie alergii na penicylinę . Gromadzące się dowody sugerują, że specyficzna selektywna reakcja na łańcuchy boczne AMX i AMX-C jest ważniejszym mechanizmem immunologicznym niż reaktywność krzyżowa na wspólną strukturę BL . Stosowanie penicylin półsyntetycznych, takich jak AMX lub AMX-C, podczas badania pacjentów z podejrzeniem alergii na BL stało się powszechną praktyką w kilku ośrodkach, zwłaszcza w Europie . Jednak niektóre ośrodki, zwłaszcza w USA, nadal zalecają stosowanie PPL bez penicylin półsyntetycznych .

w niniejszym badaniu specjalnie ukierunkowaliśmy bardzo małą podgrupę osób z dodatnią alergią na penicyliny półsyntetyczne penicyliny, AMX i AMX-C oraz dodatnią penicylinę ST. po pierwsze, zaobserwowaliśmy, że ponad połowa pacjentów z natychmiastowymi reakcjami nadwrażliwości na BL zgłosiła jeden z tych dwóch antybiotyków jako lek sprawcy. Co więcej, ponad połowa naszych pacjentów miała pozytywną reakcję na komponent AMX, a około 26% pacjentów miało selektywny pozytywny wynik ST tylko dla tego komponentu. To stwierdzenie jest zgodne z wynikami poprzednich publikacji . Ponadto mniej niż połowa pacjentów odpowiedziała na główną determinantę PPL. Tak więc zastosowanie tylko PPL z wyznacznikiem penicyliny G, jak niedawno zasugerował Macy, spowodowałoby fałszywie ujemny wynik ST u ponad połowy naszych pacjentów (54,9%). Chociaż nie znamy klinicznego znaczenia tych pozytywnych wyników AMX lub AMX-C ST, ponieważ ci pacjenci nie poddawali się doustnej prowokacji, mimo to fałszywie ujemny ST może zagrozić pacjentowi reakcją anafilaktyczną, zagrażającą życiu po OCT .

w przypadku AMX-C liczba pacjentów z alergią na AMX-C była raczej niewielka. Niemniej jednak tylko 2 z 7 pacjentów (28,5%) zareagowało na jeden z “klasycznych” wyznaczników, podczas gdy większość z tych pacjentów zareagowała tylko na jeden lub oba AMX i AMX-C. Po raz kolejny, niepowodzenie w stosowaniu AMX lub AMX – c po przetestowaniu tej subpopulacji doprowadziłoby do fałszywie ujemnego wyniku U 5 z 7 pacjentów (71,5%).

sugerowano, że prezentacja kliniczna osób uczulonych na penicylinę różni się pod względem odpowiedzi immunologicznej na duże czynniki w porównaniu z mniejszymi czynnikami determinującymi. Pacjenci z dodatnim ST do głównego wyznacznika mają tendencję do wystąpienia pokrzywkowej wysypki po ekspozycji na BL, podczas gdy pacjenci z dodatnim ST do głównego wyznacznika częściej cierpią na wstrząs anafilaktyczny po ekspozycji na BL . Jeśli chodzi o główną determinantę, spekulowano, że zjawisko to było związane z rozwojem przeciwciał blokujących IgG przeciwko benzylopenicylinie, zapobiegając rozwojowi reakcji ogólnoustrojowej . W naszym badaniu nie stwierdzono istotnej epidemiologicznej lub klinicznej różnicy pomiędzy pacjentami z pozytywną lub negatywną reakcją AMX ST. Jest to prawdopodobnie spowodowane małą wielkością próby i wysokim odsetkiem pokrzywki jako klinicznego znaku prezentującego u naszych pacjentów.

działania niepożądane po leczeniu ST z AMX i AMX-C obejmują głównie pokrzywkową wysypkę, ale opisano również rzadkie przypadki wstrząsu anafilaktycznego . Zgłaszane wskaźniki ogólnych działań niepożądanych Po ST wahają się od 5 do 11% przypadków w zależności od badania . W omawianym badaniu tylko u 1 pacjenta (3,2%), u którego ST było dodatnie tylko dla AMX, wystąpiła łagodna pokrzywkowa wysypka, która ustąpiła natychmiast po podaniu leku.

to badanie ma kilka ograniczeń. Pierwszym z nich jest niewielka liczba pacjentów. Niemniej jednak nasze ustalenia są zgodne z ustaleniami innych . Po drugie, nie wykonaliśmy OCT, który jest złotym standardem dla potwierdzenia natychmiastowej diagnozy alergii, ze względów bezpieczeństwa i etycznych. Jest to zgodne z wytycznymi klinicznymi i powszechną praktyką . Potencjalna redukcja zachorowalności wynikająca z dodatnich badań doustnych nadal będzie musiała być porównana ze znaną zachorowalnością związaną z niedokładnym oznaczeniem alergii na penicylinę.

po trzecie, nie użyliśmy zestawu kwasu klawulanowego (Diater), który jest preferowanym wyznacznikiem do oceny alergii na kwas klawulanowy, ponieważ nie był on dla nas dostępny w momencie przeprowadzania badania. AMX – C stosowany w testach skórnych jest ograniczony do stężenia 20 mg / ml Ze względu na możliwe działanie drażniące w wyższych stężeniach, co zmniejsza czułość testu .

podsumowując, obecne badanie wskazuje, że stosowanie STs z determinantami AMX i AMX-C jest obowiązkowe u pacjentów z pozytywną reakcją alergiczną na te leki w wywiadzie. Ponieważ są to obecnie powszechnie stosowane penicyliny, nieuwzględnienie ich podczas wykonywania testów skórnych penicyliny może zagrozić natychmiastowym reakcjom na BL, jeśli są narażeni na nieuzasadniony OCT oparty na fałszywie ujemnym ST pozbawionym tych składników.

kontakt z autorem

Szczegóły artykułu / publikacji

Copyright / dawkowanie leku / Disclaimer

Copyright: All rights reserved. Żadna część niniejszej publikacji nie może być tłumaczona na inne języki, powielana lub wykorzystywana w jakiejkolwiek formie lub za pomocą jakichkolwiek środków, elektronicznych lub mechanicznych, w tym kserowania, nagrywania, kopiowania lub za pomocą jakiegokolwiek systemu przechowywania i wyszukiwania informacji, bez pisemnej zgody Wydawcy.
dawkowanie leku: autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby dobór leku i dawkowanie określone w niniejszym tekście były zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak w związku z trwającymi badaniami, zmianami w przepisach rządowych i stałym przepływem informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na lek, czytelnik jest proszony o sprawdzenie ulotki dla każdego leku pod kątem jakichkolwiek zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz o dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecanym środkiem jest nowy i/lub rzadko stosowany lek.
Zastrzeżenie: Oświadczenia, opinie i dane zawarte w niniejszej publikacji są wyłącznie oświadczeniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktorów. Wyświetlanie reklam lub / i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub Usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek szkody wyrządzone osobom lub mieniu wynikające z pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.